Terapia imunossupressora em doentes com Nefropatia Idiopática Membrana

Terapia imunossupressora em doentes com Nefropatia Idiopática Membrana.

Llerena García Giovanna1, Lopez Lam Tania Paloma1, Miyahira Arakaki Juan2.

Físico e cirurgião. Licenciado pela Faculdade de Medicina Alberto Hurtado. Universidade Peruana Cayetano Heredia. Lima, Peru. Médico especialista em Nefrologia. Serviço de Nefrologia, Hospital Nacional Cayetano Heredia. Professor Principal, Escola de Medicina Alberto Hurtado. Universidade Peruana Cayetano Heredia. Lima, Peru.

SUMÁRIO

Objectivo: Avaliar a resposta à terapia combinada de acordo com o esquema de Ponticelli em pacientes com Nefropatia Membrana idiopática (MN), na taxa de remissão de proteinúria, taxa de filtração glomerular (TFG) e frequência de complicações. Métodos: Estudo observacional descritivo de pacientes com MN idiopática durante 1995-2005 que receberam terapia imunossupressora, de acordo com o esquema de Ponticelli. Foi determinada a taxa de remissão da Proteinuria e a evolução do TFG. Resultados: Dez pacientes com MN idiopático preencheram os critérios de inclusão. Metade dos casos teve remissão parcial (PR) no final da terapia; não houve casos com remissão completa (CR). No último controlo, 10% tinham RC e 70% tinham RP. Efeitos adversos estavam presentes em 80% dos pacientes. Conclusões: No final da terapia imunossupressora de acordo com o esquema de Ponticelli, há evidência de redução de proteinúria (p>0,05), e remissão no último controlo (p< 0,05), provavelmente associada ao uso de bloqueadores do eixo renina-angiotensinaaldosterona. Os efeitos adversos associados à terapia imunossupressora são frequentes, contudo nenhum paciente suspendeu o tratamento. (Rev Med Hered 2009;20:48-59).

PALABRAS CLAVE: Glomerulonefritis membranosa, corticoides, hipertensión, proteinuria, sistema renina-angiotensina-aldosterona.

SUMÁRIO

Objectivo: Avaliar a resposta à terapia combinada em doentes com Nefropatia Idiopática Membranosa (MN) de acordo com o esquema terapêutico de Ponticellis, determinando a taxa de remissão da proteína da urina 24 horas, a evolução da taxa de filtração glomerular (TFG) e a frequência dos efeitos adversos. Material e métodos: Estudo descritivo observacional, tipo de casos em série em doentes Idiopáticos MN durante 1995 e 2005, tendo recebido terapia imunossupressora, de acordo com o esquema de Ponticellis. Descrevemos a remissão não, completa ou parcial e a evolução da TFG. Resultados: Dez pacientes idiopáticos de MN preencheram os critérios de selecção. Metade dos casos tiveram remissão parcial (RP) e não houve remissão completa (RC) no final da terapia. No último controlo, 10% apresentaram RC e 70% RP. Os efeitos adversos foram mostrados em 80% dos pacientes. Conclusão: No final da terapia imunossupressora de acordo com o esquema de Ponticellis, houve uma redução de 24 horas da proteína da urina (p>0,05), e na última avaliação uma remissão de 24 horas da proteína da urina (p<0,05), provavelmente associada ao uso de inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Os efeitos adversos associados à terapia imunossupressora são frequentemente encontrados, embora nenhum dos pacientes tenha interrompido a terapia por causa deles. (Rev Med Hered 2009;20:48-59).

PALAVRAS-CHAVE: Glomerulonefrite, membranosa; corticosteróides, hipertensão, proteinúria, doença renal crónica, sistema rennina-angiotensina.

INTRODUÇÃO

Nefropatia membranosa (MN) é uma doença glomerular amplamente conhecida, cuja patogénese depende da formação e deposição subendotelial de complexos imunitários sem a presença de inflamação, caracterizada por uma perturbação da integridade funcional da membrana basal glomerular e da barreira de filtração proteica, com o consequente desenvolvimento de proteinúria maciça (1,2). Em microscopia ligeira podemos encontrar uma membrana capilar glomerular difusamente espessada devido à presença de complexos imunitários no espaço subepitelial (1).

NM é a causa mais comum da síndrome nefrótica (NS) em adultos de todo o mundo (2); no Peru ocupa o segundo ou terceiro lugar após a Glomerulonefrite Focal e Segmental e a Glomerulonefrite Membranoproliferativa (3-5). A sua evolução natural é variável, 30 a 45% dos casos apresentam remissão parcial (PR) ou remissão completa (CR) dos NS sem tratamento. Cerca de 20% dos casos desenvolvem falência renal rapidamente progressiva, enquanto 15-25% têm FS persistentes por períodos prolongados (6-11).

Sexo masculino, idade superior a 50 anos, proteinúria sustentada > 8g/24h durante mais de 6 meses ou fase avançada da biópsia renal, são critérios de mau prognóstico (9,10).

Corticosteróides comparados com tratamentos sintomáticos não melhoram a probabilidade de remissão ou sobrevivência renal de doentes com NS e NM (11,12). Ponticelli et al, em 1989, mostraram que o tratamento combinado com citotóxicos produziu uma remissão parcial ou completa da proteinúria, numa proporção significativa de doentes com NM (13-15).

No departamento de nefrologia do Hospital Nacional de Cayetano Heredia (HNCH), o esquema proposto por Ponticelli para o tratamento de NM foi adoptado nos anos 90. Contudo, ainda não há provas sólidas de que os pacientes com esta patologia obtenham um benefício a longo prazo.

O objectivo do estudo era avaliar a resposta à terapia combinada de acordo com o esquema de Ponticelli em pacientes com MN idiopática, na taxa de remissão de proteinúria, na taxa de filtração glomerular e na frequência de complicações devidas à utilização de imunossupressores.

MATERIAIS E MÉTODOS

Um estudo observacional descritivo de pacientes com diagnóstico de MN idiopático tratados no Hospital Nacional Cayetano Heredia entre 1995-2005 e que tinham recebido tratamento de acordo com o esquema Ponticelli (13 -17) foi realizado: Metilprednisolona 1 g IV por dia durante 3 dias + prednisona 0,5 mg/kg/dia durante 27 dias nos meses 1, 3 e 5, alternando com clorambucil 0,1 0,2 mg/kg/dia ou ciclofosfamida 1 2,5mg/kg/dia nos meses 2, 4 e 6.

Os critérios de inclusão foram:

  • Idade igual ou superior a 15 anos no diagnóstico;
  • Biópsia renal relatada como MN pelo Departamento de Patologia;
  • Sem evidência clínica ou laboratorial de doença sistémica: lúpus eritematoso sistémico, hepatite B, neoplasmas, entre outros.
  • Li>Tratamento concluído de acordo com o horário de Ponticelli; e

  • Seguimento de 6 meses ou mais desde o início do tratamento.

Pacientes que não preenchiam os critérios de inclusão, pacientes portadores de nefropatia membranosa secundária e pacientes cujos registos médicos não estavam localizados no arquivo foram excluídos do estudo.

A pesquisa de casos foi iniciada no arquivo de relatórios anatomopatológicos do Departamento de Patologia, encontrando 360 relatórios de biopsia renal dos quais 36 tinham um diagnóstico de MN. Depois procedemos à pesquisa da história clínica no arquivo do Departamento de Estatística do hospital.

21 histórias clínicas foram encontradas, 17 delas tinham recebido terapia de acordo com o esquema indicado mas apenas 10 tinham completado o tratamento e tinham controlos adequados. Vinte e seis casos foram excluídos, em 15 casos os registos clínicos não foram localizados, sete não completaram a terapia com o esquema de Ponticelli e quatro receberam outro esquema terapêutico.

p>A informação de cada paciente foi recolhida em cartões concebidos para o estudo. Foi considerado o estado clínico do paciente, medicação recebida, e testes laboratoriais realizados até ao último controlo evidenciado na história clínica.

As seguintes variáveis foram consideradas: idade, sexo, peso, altura, tensão arterial, tempo da doença, sinais e sintomas, fase da doença pela histopatologia e depuração de creatinina, proteinúria 24 horas, creatinina sérica, e proteínas séricas totais e fraccionadas, na linha de base, durante, e após o tratamento.

Medicamentos anti-hipertensivos: bloqueadores do eixo renina-angiotensina-aldosterona, antagonistas do cálcio e diuréticos foram registados durante e após a terapia imunossupressora. O último controlo foi considerado como sendo os dados da última consulta externa

Proteinúria maciça foi considerada como sendo igual ou superior a 3,5 g/24h para 1,73 m2 SC; proteinúria significativa se fosse inferior a 3,5 g/24h e superior a 0,15 g/24h e negativa quando fosse inferior a 0,15 g/24h.

CR foi considerado CR quando o paciente tinha proteinúria < 0,15 gr/24h e taxa de filtração glomerular normal (GFR). A TFG foi determinada medindo a depuração de creatinina ou calculada usando a fórmula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) (18). O PR foi considerado quando a proteinúria diminuiu pelo menos 25% em relação à linha de base em doentes que começaram com proteinúria e proteinúria significativas < 3,5gr/24h em casos que começaram com proteinúria maciça; e a não remissão (NR), quando o doente continuou com proteinúria maciça.

Efeito adverso foi considerado como qualquer sinal ou sintoma indesejável apresentado desde o início da terapia.

Não houve contacto directo com os pacientes e trabalhámos apenas com os números das histórias clínicas garantindo a sua privacidade. O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética Institucional do Hospital Nacional Cayetano Heredia e pelo Comité de Ética da Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Análise estatística

Os dados foram introduzidos numa base de dados utilizando Microsoft Excel 2007 e analisados com STATA v.10 para Windows. Foram realizadas estatísticas descritivas e inferenciais, foram determinadas frequências absolutas e relativas; a mediana das variáveis contínuas foi comparada nos diferentes períodos com o Wilcoxon Signed-Rank Test para dados emparelhados porque a amostra não tinha distribuição normal. Foi considerado estatisticamente significativo p < 0.05.

RESULTADOS

Foi encontrado um rácio macho-fêmea de 3:2, sendo a idade média de 48,7 ± 16,1 anos, sendo a idade mínima de 29 anos e a idade máxima de 76 anos. As características dos pacientes antes de iniciar o tratamento são mostradas na Tabela N°1. O tempo médio de seguimento foi de 30 ± 41,95 meses (0-144), com uma mediana de 18 meses.

A tabela N°2 mostra os meios de TFG, pressão arterial média (PAM), proteinúria 24 horas, proteína total e albumina sérica na linha de base e no final da terapia, no pós-tratamento de 6 meses e no último controlo.

80% dos pacientes tinham hipertensão no momento do diagnóstico e antes do início do tratamento; no final do tratamento, 60% dos pacientes tinham tensão arterial normal. O tratamento anti-hipertensivo recebido foi: inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACEI) + diurético em 50% dos doentes, antagonista da angiotensina II (ARA II) + diurético 10% e ARA II + ACEI em 10%. Três pacientes receberam monoterapia: um com diuréticos, um com inibidores da ECA e um com antagonistas do cálcio. Este tratamento foi recebido antes, durante e após a terapia imunossupressora.

Todos os pacientes tinham creatinina sérica normal no diagnóstico e antes do início do tratamento. Quatro (40%) dos pacientes começaram com TFG ≥ 90 cc/min/1,73m2SC, 5 (50%) com TFG entre 60 e 89, e 1(10%) com TFG < 59. No final da terapia em 6/10 (60%) a TFG era superior a 90 cc/min/1,73m2SC e em 4/10 (40%) inferior a 90 e no último controlo, 3/10 (30%) tinha TFG < 89 cc/min/1,73m2SC. Nenhuma variação significativa no TFG foi evidente durante o seguimento ( Gráfico N°2).

Cinco pacientes tinham proteinúria maciça e cinco tinham proteinúria significativa no diagnóstico e início do tratamento. A taxa de remissão de acordo com a proteinúria e a taxa de filtração glomerular inicial pode ser vista na Tabela N°3. No final da terapia nenhum paciente tinha CR, o paciente que iniciou a terapia com GFR ≤ 59 cc/min, não teve remissão.

Redução de proteinúria foi observada no final da terapia, atingindo uma diferença significativa entre o início da terapia e o último controlo ambulatório (p = 0,01) ( Gráfico N°3).

Todos os pacientes tinham hipoalbuminemia no início da terapia; em 7 (70%) era grave (albumina < 2,5mg/dl). No final da terapia imunossupressora, 3/8 (37,5%) tinha albumina sérica normal, 3/8 (37,5%) tinha hipoalbuminemia leve a moderada e 2/8 (25%) tinha hipoalbuminemia grave. Todos os pacientes tinham níveis normais de albumina sérica no último controlo.

Foi encontrado um aumento significativo na proteína sérica total no último controlo ( Gráfico N°4) e na albumina sérica no final do tratamento e no último controlo ( Gráfico N°5).

Apenas cinco casos tiveram uma fase histológica: um na fase I-II, um na fase II e três na fase II-III. No final da terapia imunossupressora dois pacientes com fase II-III não tiveram remissão, os outros três pacientes tiveram remissão parcial.

80% dos pacientes tiveram efeitos adversos durante a terapia imunossupressora, sendo as mais frequentes as reacções dérmicas ( Tabela N°4).

Dos 4 pacientes que não foram incluídos no estudo por terem recebido tratamento alternativo, nenhum apresentou remissão de proteinúria. O tratamento que receberam foram inibidores de enzimas conversoras de angiotensina, diuréticos e estatinas.

DISCUSSÃO

No estudo avaliamos a resposta à terapia imunossupressora em pacientes com MN idiopática, determinando a taxa de remissão de proteinúria, a evolução da taxa de filtração glomerular, a taxa de progressão da doença renal, bem como a frequência de complicações devidas à utilização de imunossupressores.

A hipertensão arterial e a proteinúria desempenham um papel importante na progressão para a doença renal, o efeito antiproteinúrico causado pela diminuição da tensão arterial é um dos mecanismos mais importantes de nefroprotecção induzida por um controlo da tensão arterial (10). Neste estudo observa-se que a redução significativa da proteinúria no último controlo parece estar relacionada com o controlo da BP, embora este último não se torne significativo no último controlo, observa-se que uma grande percentagem de pacientes consegue controlá-la. Esta relação está provavelmente associada aos efeitos adicionais dos bloqueadores do eixo renina-angiotensina-aldosterona.

Diferentes estudos descrevem a MN idiopática com um elevado risco de progressão para doença renal sem a acção do tratamento (19-21), enquanto outros estudos mostram que a curto prazo o tratamento imunossupressor pode atenuar a deterioração da função renal embora a sua eficácia a longo prazo esteja ainda em discussão (22-24). No nosso estudo não houve variação significativa no TFG; contudo, há uma tendência para a melhoria dos primeiros controlos e uma inclinação negativa no último controlo.

Apesar de termos encontrado uma diminuição na percentagem de doentes com redução da TFG no final do tratamento e no último controlo, não podemos concluir sobre a taxa de progressão da doença renal uma vez que o tamanho da amostra era pequeno.

Vários estudos encontraram uma associação entre a gravidade dos achados histológicos e a insuficiência renal, bem como a resposta ao tratamento (19,20,25). Esta relação não pôde ser avaliada uma vez que metade dos pacientes não tinha uma fase histopatológica.

Proteinuria diminuiu no final do tratamento, como foi encontrado em estudos de Ponticelli (14,18), mas não foi estatisticamente significativa, provavelmente devido ao tamanho da amostra. Além disso, no último controlo houve uma diminuição significativa com PR ou CR em 80%. Embora a remissão de proteinúria seja um excelente indicador de melhoria da NS, muitos artigos mencionam a PR como um indicador de bom prognóstico, uma definição que não é aceite a nível mundial e que poderia ser um factor de confusão (8,23).

Vários estudos mostram preferência pelo uso combinado de esteróides com citotóxicos, sendo a ciclofosfamida a de escolha para conferir menos efeitos adversos (11,14,16,24,26). No nosso estudo, a maioria dos pacientes recebeu ciclofosfamida, com 80% apresentando vários efeitos adversos que não levaram à interrupção da terapia.

A limitação mais importante do estudo foi o tamanho reduzido da amostra e que os dados obtidos a partir da história clínica no seguimento não foram semelhantes em todos os pacientes.

Em conclusão, não foi encontrada variação significativa na TFG ou proteinúria no final da terapia. A frequência dos efeitos adversos era elevada, embora nenhum paciente tenha interrompido a terapia. Por conseguinte, a terapia imunossupressora deve ser reservada aos doentes com factores de prognóstico desfavoráveis no momento do diagnóstico ou àqueles com resultados desfavoráveis.

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