Níveis de Clark, recorrência e sobrevivência em melanoma cutâneo

Níveis de Clark, RECURSO E SOBREVIVÊNCIA EM MELANOMA CUTANOSA
Rosa Rodríguez-Barboza*, Juan Díaz-Plasencia***

. ABSTRACT
. INTRODUÇÃO
. MATERIAIS E MÉTODOS
. RESULTADOS
. DISCUSSÃO

SUMÁRIO
Melanoma cutâneo resulta de transformação maligna de melanócitos epidérmicos e a sua incidência tem aumentado nos últimos anos. Para determinar a influência dos níveis de Clark na sobrevivência e recorrência de 5 anos, relação entre o nível de Clark com a frequência das metástases dos gânglios linfáticos regionais e taxas de sobrevivência e recorrência de 5 anos após tratamento cirúrgico, realizámos um estudo sobre 46 casos entre 1966 e 1996 nos hospitais Belen, Regional Docente e Victor Lazarte Echegaray, Trujillo, Peru. Este estudo mostrou que existe uma relação directa entre o nível de invasão vertical e a frequência do envolvimento dos gânglios linfáticos regionais, bem como com a taxa de recorrência, sendo esta relação inversa com 5 anos de sobrevivência. Concluímos que um melhor conhecimento desta doença no nosso meio, permitiria um diagnóstico precoce e uma conduta terapêutica com melhores resultados a longo prazo.
Palavras-chave: Melanoma, níveis de Clark, Recorrência, Sobrevivência.
SUMÁRIO
O melanoma cutâneo é uma transformação maligna do melanócito epidérmico, a sua incidência tem aumentado nos últimos anos. Para determinar a influência dos níveis de Clarck na sobrevivência a longo prazo e taxa de recorrência de 5 anos, a sua relação com as metástases dos gânglios linfáticos regionais e as taxas de sobrevivência e recorrência de 5 anos após cirurgia, realizámos um estudo em 46 casos entre 1966 e 1996 nos hospitais Belen, Regional Docente e Victor Lazarte Echegaray em Trujillo, Peru. Neste estudo concluímos que havia uma relação directa entre o nível de invasão vertical e a frequência da metástase dos gânglios linfáticos regionais, bem como com a taxa de recorrência, sendo esta relação inversa à taxa de sobrevivência de cinco anos. O maior conhecimento desta doença permite fazer um melhor diagnóstico e terapêutica precoce.
Key Words: Melanoma, níveis de Clark, Recurrence, Survival.

Melanoma maligno cutâneo (CMM) resulta da transformação maligna dos melanócitos epidérmicos . É considerado o mais agressivo de todos os tumores de pele e a sua incidência tem aumentado nos últimos anos, representando 3% dos tumores malignos. Em Trujillo, Albújar e Falcón descobriram que a MMC constitui 13,2% e 11,9%, respectivamente, de todos os tumores de pele malignos, taxas que coincidem com as encontradas em países com populações semelhantes como o México e o Brasil. O diagnóstico de melanoma deve ser suspeito em qualquer lesão pigmentada que cumpra os critérios “ABCD” (A, assimetria; B, bordas irregulares; C, cor não homogénea; D, diâmetro superior a 6 mm). A maioria dos melanomas apresenta uma proliferação intra-epidérmica de melanócitos com “fases de crescimento radial” e “fases de crescimento vertical”, e o tipo de melanoma depende da preponderância de cada uma destas fases. Em 1969, Clark sugeriu a tipificação das lesões através da combinação das suas características clínicas e patológicas e classificou-as em melanoma de propagação superficial, lentigo maligno e melanoma nodular; e em 1975, Red introduziu o termo melanoma lentiginoso acral.
Histologicamente o grau de envolvimento vertical pode ser estabelecido pelos níveis de Clark: I (intraepidermal), II (zona juncional), III (derme papilar), IV (derme reticular), V (hipoderme); e Breslow espessura tumoral.
Clark et al encontraram uma correlação inversa entre sobrevivência e profundidade tumoral, relatando taxas de sobrevivência a cinco anos de 95%, 82%, 71% e 39% para os níveis de Clark II, III, IV e V respectivamente.
Clinical, histologia e imunologia impulsionam o tratamento da MMC, sendo a terapia mais eficaz a excisão cirúrgica completa do tumor em fases iniciais associadas à dissecção dos gânglios linfáticos regionais se os gânglios linfáticos forem clinica e histologicamente positivos, complementada, conforme o caso, com quimioterapia ou imunoterapia e em fases avançadas a quimioterapia é utilizada para obter a citoredução.
alguns estudos identificam parâmetros clínicos e histológicos que diminuem a sobrevivência em doentes com MMC: elevado índice mitótico, menor infiltração de tumores linfocíticos, espessura do tumor superior a 1,7 mm, ausência de regressão, aumento do volume nuclear. Contudo, a variável prognóstica mais importante é a fase clínica da doença. Os pacientes na fase I têm 40% a 100% de sobrevivência aos 5 anos; na fase II 30% e na fase III a sobrevivência média é de 16 meses, dependendo do local de metástase.
Aproximadamente 15% a 36% dos doentes em fase I desenvolvem alguma forma de recorrência ou metástase durante a sua evolução clínica e cerca de metade dos melanomas Clark IV e V recorrem dentro de 1 a 18 meses em comparação com os tumores Clark I que recorrem em média aos 3 anos.
Pontiks et al. descobrem que os níveis de Clark são indicadores prognósticos de recorrência mais fiáveis do que a espessura do tumor de Breslow. Outros estudos argumentam que as lesões finas raramente ou nunca se repetem e que os níveis são menos preditivos do que a espessura da lesão primária.
O presente estudo determinará o valor dos níveis de Clark para prever a sobrevivência e recorrência após tratamento cirúrgico da MMC, o que nos permitirá avaliar o seu comportamento biológico, identificar doentes com elevado risco de recorrência e propor estratégias para diagnóstico precoce e tratamento atempado, para o qual nos propomos determinar a relação entre o nível de Clark e a frequência dos gânglios linfáticos regionais envolvidos por metástase; relacioná-la com a recidiva e sobrevivência em 5 anos; e determinar as taxas de sobrevivência e recidiva em 5 anos em pacientes com MMC submetidos a tratamento local e/ou regional.

O presente estudo retrospectivo, descritivo, longitudinal e observacional analisou informação dos registos médicos de pacientes com diagnóstico histologicamente comprovado de MMC, atendidos no Hospital Belén (n=31), Hospital Regional Docente de Trujillo (n=10) e Hospital EsSalud Víctor Lazarte Echegaray (n=5) em Trujillo, Peru, durante o período de 1 de Janeiro de 1966 a 31 de Dezembro de 1996. Durante este período foram diagnosticados 102 novos casos de melanoma maligno, dos quais 50 foram excluídos por causa de registos médicos incompletos, falta de relatório histopatológico, falta de tratamento cirúrgico, ou o tumor primário não foi estabelecido; e outros 6 pacientes foram excluídos por terem melanoma mucoso. Assim, a população do presente estudo consistiu em 46 casos de MMC. Os dados foram obtidos a partir dos ficheiros estatísticos, cirúrgicos e anatomia patológica das três instituições.
Foi elaborado um protocolo individual de análise incluindo dados relativos à idade, sexo, origem, endereço actual, hora da doença, localização do tumor, tipo de tratamento, sinais e sintomas após o tratamento, local de controlo e/ou avaliação, data e causas de morte.
Reavaliação deslizante foi realizada para estabelecer os níveis Clark nos casos em que o envolvimento vertical da MMC não foi registado na história clínica, a qual foi realizada por um patologista que desconhecia a história clínica do paciente e o diagnóstico anterior. O estadiamento clínico foi realizado de acordo com o sistema de classificação TNM (tumor, gânglios linfáticos e metástases) proposto pela União Internacional Contra o Cancro.
O acompanhamento foi feito utilizando a informação fornecida pelos pacientes, familiares, médicos locais, registos hospitalares e o Registo de Óbitos do Conselho Provincial de Trujillo para estabelecer o nível de mortalidade causada pela MMC entre os pacientes até 31 de Dezembro de 1997 (período de acompanhamento mínimo de 1 ano e máximo de 17 anos).a altura do corte do estudo, dos 46 pacientes com MMC, oito (17,39%) estavam vivos sem doença (VSE), um (2,17%) estava vivo com doença (VCE), vinte e seis (56,52%) tinham morrido com doença neoplásica (MCE), um (2,17%) tinha morrido sem doença neoplásica (MSE) e dez (21).74%) foram perdidos para acompanhamento e, para efeitos comparativos, os pacientes perdidos para acompanhamento foram ambos considerados excluídos e censurados do seu último controlo registado no registo médico. Os resultados são expressos em frequências e meios e apresentados em tabelas e figuras. O teste do qui-quadrado foi utilizado para estabelecer diferenças entre as taxas de recorrência a 5 anos de acordo com o tipo de tratamento. As taxas de sobrevivência foram calculadas utilizando o método actuarial de Kaplan Meier. Para a comparação das taxas de sobrevivência entre subgrupos de doentes, foi utilizado o teste de log-rank de significância estatística. Um nível inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizadas utilizando o pacote estatístico SPSS versão 7.0

No presente estudo havia 25 homens e 21 mulheres com uma razão M:F de 1.2:1. A idade média foi de 60 +/- 16,9 (intervalo, 11 a 86 anos). O grupo etário mais afectado foi entre os 60 e 70 anos de idade (Fig. 1). O tempo médio da doença foi de 22,1 meses (limites, de 1 a 108 meses). A localização mais frequente do tumor primário foi nos membros inferiores com vinte e sete casos (58,70%), dos quais onze (23,91%) correspondiam ao calcanhar (Fig. 2).
Trinta e três pacientes (71,7%) tinham tumores T4, cinco (10,9%) tumores T3, três (6,5%) tumores T2 e cinco (10,9%) tumores T1. Houve metástases linfonodais regionais em 20 casos (43,48%) e nenhum envolvimento de gânglios linfáticos em 26 casos (56,56%). Os doentes com níveis Clark I, II, III tinham gânglios linfáticos regionais sem metástases no estudo histopatológico, enquanto os doentes com níveis IV e V tinham metástases nos gânglios linfáticos em 6,5% e 37%, respectivamente (Fig. 3).
Em termos de prontidão de diagnóstico, a maioria dos casos foram operados com Clark nível V (33 casos, 71,74%) seguido de Clark nível IV (5 casos, 10,87%), Clark nível III (3 casos; 6,52%) e Clark nível II (5 casos; 10,87%). Não foram encontrados casos no nível Clark I (Fig. 4). Treze pacientes (28,3 %) apresentaram metástase distante; dos quais um (2,18 %) para medula óssea; três (6,53 %) para osso e oito (17,4 %) para pulmão. Oito pacientes (17,4%) foram classificados como Clinical Stage (CS) I; 6 (13,0%) como CS II, 19 (41,3%) como CS III e 13 (28,3%) como CS IV.
Vinte e um casos (58,33%) foram submetidos a uma ampla excisão local (mais de 5 cm de margem) com uma taxa de sobrevivência de 34.09% e em 15 pacientes (41,67%) excisão local (margem inferior a 5 cm) associada à dissecção dos gânglios linfáticos regionais com uma sobrevida de 30,00% (p>0,05). Dos 29 casos em que foi feita a excisão local, oito pacientes foram submetidos a amputação do dedo do pé e dois foram submetidos a amputação da perna. Incluindo os 10 pacientes perdidos para o estudo no cálculo da sobrevivência, não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois procedimentos (Tabela 1). A distribuição a diferentes níveis Clark das duas modalidades cirúrgicas utilizadas neste estudo reflecte-se na Fig. 5.


p>p>TABLE No. 1
Tipo de cirurgia e sobrevivência de 5 anos em melanoma maligno.
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NS

Tipo de Cirurgia N° pts (PV) sobrevivência actuarial de 5 anos (%)
IPV p-valor EPV PValue p
Split. local 29 (8) 46.62% 34.09% NS|
Excisão local + Dissecção. ganglionic 17 (2) 31.67% 30.0%

p>IPV: Inclui perdido à vista.
EPV: Exclui perda de visão
NS: denota p>0.05.

Na presente série de 46 pacientes com MMC, a taxa de recorrência local de 5 anos foi de 17,39%. Dos 8 pacientes que tiveram recidiva local, em 5 (10,87%) ocorreu após cirurgia local associada à dissecção nodal e em 3 (6,52%) após cirurgia local como tratamento primário. A localização mais frequente de recorrência local foi observada nas extremidades em 6 casos (75%); no tronco num caso (12,5%) e na cabeça noutro (12,5%). Os resultados mostram um aumento da recorrência com o aumento do nível Clark (p<0.05). Foram encontrados oito pacientes com recidiva local, dos quais sete (87,5%) tinham nível Clark< V e apenas um (12,5%) tinha nível Clark IV
A taxa de sobrevivência em pacientes com recidiva local era de 12. 5% aos 26 meses e 0% aos 5 anos. A sobrevivência de 5 anos na série total foi de 32,04% (Fig. 6) excluindo os perdidos por perda visual. Ao comparar esta taxa com a obtida, incluindo aqueles que perderam a visão, a taxa de sobrevivência aumentou ligeiramente para 35,05%, sem diferença estatisticamente significativa. A sobrevivência de cinco anos para os níveis Clark II e III foi de 70,0% e para os níveis IV e V foi de 28,69% (p<0,05).

Os resultados do presente estudo mostraram uma predominância de CMM no sexo masculino, que é semelhante à encontrada noutros estudos . A maior frequência de CMM foi encontrada entre os 70 e 79 anos de idade, uma descoberta que é consistente com as de outros autores . Mackie et al sugerem que os factores que causam o melanoma requerem um longo período de latência e isto seria clinicamente expresso após a terceira década de vida. Loggie et al constataram que a apresentação dos níveis Clark II e III ocorre principalmente em pacientes mais jovens em comparação com os mais velhos (41,1% em comparação com 13%), contudo o nível Clark V ocorre mais em pacientes mais velhos (30,4% em comparação com 5,3%). No nosso estudo encontramos uma maior frequência de Clark V na oitava década de vida, o que poderia ser explicado pelo facto de, numa idade mais avançada, a resposta imunitária ser diminuída levando a lesões mais avançadas, empobrecendo o prognóstico do paciente mais velho com melanoma maligno cutâneo.
Em relação à topografia do tumor primário, encontrámos uma maior frequência destas lesões em áreas acrílicas, descobertas que coincidem com outras investigações em populações semelhantes. No presente estudo observámos uma elevada percentagem de MMC nas fases III e IV, indicando o estádio muito avançado da doença em que os nossos doentes se encontram, o que é provavelmente um reflexo da fraca educação dos doentes relacionada com os sinais de alerta desta doença, coincidindo com o facto de o melanoma maligno acrílico ser diagnosticado a níveis avançados e em pessoas idosas .
O nosso estudo mostrou uma maior frequência de metástases linfonodais nos níveis IV e V de Clark em comparação com os níveis II e III, correlacionando o aumento da microinvasão cutânea com o risco de metástases à distância. Clark et al salientam que quanto maior for a microinvasão, maior é a predominância da fase de crescimento vertical sobre a fase horizontal, o que leva à disseminação da doença. Na presente investigação encontrámos uma taxa de sobrevivência fraca (28,69%) para pacientes com melanomas Clark IV e V em relação aos casos Clark II e III (70%), o que nos permite considerar o nível de microinvasão vertical como um factor prognóstico que tem um impacto na sobrevivência a longo prazo, resultados que concordam com os de outros autores. Contudo, Malrehy e Garbe descobriram que a espessura vertical (Breslow) é uma medida mais precisa e mais fiável do que o nível de invasão. Büttener et al descobriram que os níveis de Clark são factores prognósticos importantes apenas para pacientes com melanoma maligno primário que têm uma espessura tumoral inferior ou igual a 1 mm.
A recorrência local na presente série esteve em relação directa com o nível de Clark da lesão primária, o que está de acordo com as descobertas de outros autores. A nossa observação difere de outros estudos que encontram uma maior recorrência na cabeça e pescoço em comparação com a frequência de 75% nas extremidades encontrada neste estudo, mostrando uma sobrevivência de 12,5% aos 26 meses e 0% aos cinco anos. Malvehy et al. descobrem que a recorrência de tumores locais é um agravamento do prognóstico, de tal forma que a sobrevivência aos 5 anos é reduzida em 75%.
O tratamento dos gânglios linfáticos regionais nesta série não beneficiou a sobrevivência em comparação com os pacientes em que apenas foi realizada uma excisão cirúrgica ampla, descobertas semelhantes a outros estudos que não demonstraram nenhum benefício significativo da dissecção dos gânglios linfáticos em termos de recorrência local ou sobrevivência em comparação com a observação e a dissecção retardada. Conrad postula que a dissecção dos gânglios linfáticos regionais pode contribuir para a propagação, impedindo a localização de metástases linfáticas. Actualmente continua a ser uma questão debatida e controversa entre os primeiros e alguns que pensam que a excisão precoce de nódulos que podem abrigar doenças microscópicas ocultas antes do desenvolvimento de linfadenopatia maligna clinicamente detectável pode conferir uma vantagem de sobrevivência e/ou melhorar o controlo de tumores locorregionais. No entanto, vários estudos retrospectivos mostraram um benefício com a dissecção eletiva de gânglios linfáticos em doentes com melanoma de espessura intermédia.
Morton et al descreveram recentemente uma estratégia terapêutica alternativa de realizar uma biopsia “nó sentinela” com base no facto de um melanoma primário ter um nó individual dentro do sistema de drenagem linfática, que será o primeiro a encontrar o tumor metastático, para identificar o nó, um corante vital é injectado perto do local primário, corando o nó sentinela no grupo nodal regional. Se o nó for positivo, a dissecção do gânglio linfático é realizada, se for negativa, há 99% de hipóteses de que o resto dos gânglios também sejam negativos, e portanto uma dissecção eletiva do gânglio linfático não precisa de ser considerada. Com este método, a questão da dissecação electiva ou retardada torna-se irrelevante. É de esperar que esta ênfase na técnica cirúrgica para o tratamento das metástases melanoma regionais seja limitada e será pouco utilizada num futuro próximo quando forem desenvolvidos métodos terapêuticos e coadjuvantes eficazes. Entretanto, cabe ao cirurgião individualizar cada paciente, avaliando a morbilidade associada à cirurgia, o custo e o benefício, e ao clínico diagnosticar em fases iniciais (Foto 1, 2, 3). (Foto 1, 2, 3, 4)
Concluímos que existe uma relação directa entre o nível de invasão vertical e a frequência do envolvimento dos gânglios linfáticos regionais, bem como a taxa de recorrência, sendo esta relação inversa com uma sobrevivência de 5 anos.
Bibliografia

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* Dermatologista, Chefe de Serviço, Hospital Nacional “Almanzor Aguinaga Asenjo”. EsSALUD. Professor da Faculdade de Medicina, Universidade Nacional de Chiclayo.
** Cirurgião Médico Oncologista, Doutor em Medicina, Chefe do Departamento de Cirurgia, Hospital Belen, MINSA. Professor da Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Chiclayo e da Universidade Particular Antenor Orrego, Trujillo – Peru.

** Médico Oncologista, Doutor em Medicina, Chefe do Departamento de Cirurgia, Hospital Belen, MINSA.

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