Demonstração da eficácia de uma associação de dose fixa de Lercanidipina e Enalapril

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  • AUTOR : Borghi C, Cícero A
  • li>ORIGINAL TITLE : Fundamentação para a utilização de uma combinação em dose fixa na gestão da hipertensão: Eddicacy and Tolerability of Lercanidipine/Enalapril li>CITA : Clinical Drug Investigation 30(12):843-854, 2010 li>MICRO : A combinação em dose fixa de lercanidipina e enalapril foi associada a uma redução efectiva da pressão arterial. Esta associação resulta numa redução mais acentuada da pressão arterial do que a utilização de cada componente individual em doentes hipertensos com ou sem diabetes.

Introdução

Hipertensão (HTN) é uma doença grave e altamente prevalecente que é um factor de risco significativo para doenças cardíacas, cerebrovasculares e renais. O objectivo do tratamento de pacientes com HTN é reduzir a morbilidade e mortalidade cardiovascular a longo prazo, baixando a pressão arterial e factores de risco associados, tais como diabetes e dislipidemia. O controlo apertado da tensão arterial parece estar associado a benefícios adicionais ligados aos efeitos directos do tratamento anti-hipertensivo sobre o coração, vasos sanguíneos e rim. O controlo da tensão arterial é considerado relevante para optimizar o prognóstico cardiovascular em doentes hipertensos. As directrizes de tratamento recomendam que, para além das mudanças de estilo de vida, a maioria dos pacientes receba pelo menos 2 medicamentos com diferentes mecanismos de acção para melhorar os seus efeitos individuais. As combinações de dose fixa (FDCs) também simplificam o modo de administração e aderência ao tratamento.

A presente revisão delineia a fundamentação para a utilização de FDCs para protecção cardiovascular em pacientes hipertensos, com particular ênfase na eficácia e tolerabilidade da combinação de enalapril e lercanidipina.

Combinações de dose fixa na terapia de HTN

De acordo com numerosos estudos realizados nos anos 90, a maioria dos pacientes com HTN necessita de pelo menos 2 medicamentos para um controlo adequado da tensão arterial. Além disso, as recomendações de 2007 da Sociedade Europeia de Cardiologia propõem o início de uma terapia anti-hipertensiva com uma combinação de 2 substâncias activas de dose baixa em sujeitos com uma tensão arterial acentuadamente elevada ou na presença de alto risco vascular.

A associação de fármacos (FDC ou com doses variáveis) parece mais eficaz quando se utilizam produtos que actuam por mecanismos diferentes, com maior redução da tensão arterial do que a que se poderia conseguir com cada fármaco individual. Além disso, a proporção de efeitos adversos é geralmente mais baixa, uma vez que são necessárias doses mais baixas de cada molécula e, portanto, podem ser evitadas reacções adversas dependentes da dose. Além disso, os efeitos adversos específicos de cada ingrediente activo podem ser limitados pelas acções fisiológicas do componente remanescente, como se viu com a menor incidência de edema periférico com a utilização combinada de antagonistas dos canais de cálcio (CCAs) e inibidores da enzima conversora da angiotensina (inibidores da ECA) ou antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARBs).

O objectivo dos FDCs é conseguir um melhor controlo da pressão arterial de uma forma rentável e com efeitos adversos reduzidos. Outras vantagens incluem uma maior aderência (em função da redução do número de comprimidos) e, em alguns casos, um custo mais baixo.

Drogas

CCA terapia está associada tanto a uma optimização da pressão arterial como a uma redução da morbilidade e mortalidade cardiovascular independente do efeito anti-hipertensivo.

Por outro lado, a activação contínua do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) é reconhecida como estando associada à hipertensão e aos danos dos órgãos-alvo. A inibição do RAAS no contexto da terapia anti-hipertensiva ajuda a evitar estas complicações. Os inibidores da ECA têm um duplo efeito farmacológico no endotélio, uma vez que reduzem a produção de angiotensina II e diminuem a degradação das bradicininas, com aumento da vasodilatação secundária à estimulação da produção de óxido nítrico e prostaciclina. Em contraste, as ARA-II impedem a ligação da angiotensina II ao seu receptor AT1 e, assim, evitam a vasoconstrição, libertação de aldosterona, e retenção de hidrosalina.

ACEIs reduzem a incidência de eventos cardiovasculares em indivíduos com disfunção ventricular esquerda e em indivíduos de alto risco, com diminuição do risco de enfarte do miocárdio em doentes com diabetes. Observam-se também efeitos nefroprotectores, atribuídos à redução da taxa de progressão da nefropatia em doentes com ou sem diabetes. Os BRA-II estão associados a efeitos protectores na função renal e cardiovascular, incluindo uma redução do risco de AVC em pacientes com hipertensão ou disfunção ventricular esquerda.

Em 2 meta-análises, os benefícios cardiovasculares dos inibidores da ECA demonstraram ser independentes do seu efeito anti-hipertensivo. Numa primeira análise modelo, estes fármacos foram associados a uma redução adicional do risco coronário em comparação com os ACC, enquanto que, numa segunda avaliação, tanto os ACEIs como os ARA-II pareciam semelhantes na redução do risco de insuficiência cardíaca ou AVC. Contudo, as ACEIs foram associadas a uma redução significativamente maior do risco de enfarte do miocárdio e mortalidade cardiovascular em comparação com as ARA-IIs.

Outras meta-análises relataram resultados variáveis em termos de redução do risco de enfarte do miocárdio com a utilização de ARA-IIs em relação a outras terapias. Contudo, os estudos comparativos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) observaram que tanto as ACEIs como as ARBs eram igualmente eficazes na redução do risco de eventos cardiovasculares. Os investigadores recordam que, nos modelos subsequentes, foi confirmada a ausência de diferenças entre os dois grupos de medicamentos em relação ao seu efeito protector no enfarte do miocárdio e na remodelação do ventrículo esquerdo. Com base nestes resultados, parece não ter sido demonstrada qualquer superioridade das ARBs sobre os inibidores da ECA. Em virtude do seu perfil de tolerabilidade, as ARB-II parecem representar uma alternativa para indivíduos que não podem utilizar um inibidor da ECA devido à tosse ou ao angioedema. Contudo, há algumas evidências que sugerem que o FDC de um ACEI e um ACC pode ser uma melhor escolha inicial do que a combinação de um ARA-II e um ACC em sujeitos com AHT, especialmente os de alto risco.

Combinação em dose fixa de lercanidipina e enalapril

A associação de um ACC e de um ACEI é particularmente eficaz devido aos seus mecanismos complementares. Enquanto a utilização de um ACC está associada à activação do sistema nervoso simpático e do RAAS, o inibidor da ECA atenua estas acções. Além disso, os CCAs têm efeitos natriuréticos, induzindo assim um balanço negativo de sódio que aumenta a actividade anti-hipertensiva dos inibidores da ECA. O uso associado de um inibidor da ECA pode reduzir o risco de edema periférico que caracteriza os ACCs.

Os efeitos benéficos da combinação de ACCs e inibidores da ECA em diferentes parâmetros cardiovasculares foram confirmados em vários estudos, tais como o ensaio ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension). Neste protocolo, verificou-se que o FDC de benazepril e amlodipina estava associado a benefícios cardiovasculares adicionais em comparação com a combinação de amlodipina e hidroclorotiazida, embora se tenha conjecturado que a dose deste diurético utilizada não era suficiente para se obter um resultado óptimo. No entanto, outros estudos constataram que a combinação de amlodipina e benazepril reduziu a tensão arterial sistólica mais acentuadamente do que a monoterapia com cada droga individual, com efeitos benéficos adicionais no perfil lipídico.

Neste contexto, nota-se que a lercanidipina é um ACC dihidropiridina de terceira geração, actuando nos canais de cálcio do tipo L, com um início de acção mais lento e progressivo em comparação com outras drogas do mesmo grupo. Do mesmo modo, esta molécula parece estar associada a uma actividade antiaterogénica independente do seu efeito anti-hipertensivo, bem como a uma acção nefroprotectora mediada pela indução de vasodilatação de arteríolas aferentes e eferentes. Vários estudos clínicos demonstraram que a associação de lercanidipina e enalapril (um inibidor da ECA com efeitos positivos na função cardiovascular e renal) está associada a uma melhor eficácia e tolerabilidade do que a monoterapia com cada medicamento individual. Em 2 estudos aleatórios e duplo-cegos, a terapia combinada foi associada a um aumento significativo da actividade anti-hipertensiva. Da mesma forma, num outro protocolo, a lercanidipina era não-inferior à hidroclorotiazida quando adicionada ao tratamento de doentes diabéticos e hipertensivos sem resposta à monoterapia ACEI. O FDC de lercanidipina e enalapril foi bem tolerado em todos os ensaios clínicos, com uma taxa de efeitos adversos semelhante à descrita para monoterapia com cada componente individual. Estas reacções adversas foram geralmente transitórias e de magnitude suave.

Conclusões

O FDC de lercanidipina e enalapril tem sido associado a uma redução efectiva da pressão arterial. Esta associação resulta numa redução mais acentuada da pressão arterial do que a utilização de cada componente individual em doentes hipertensos com ou sem diabetes. Embora este seja um FDC bem tolerado, os autores concluem que são necessários estudos futuros para avaliar a magnitude do efeito anti-hipertensivo desta associação sobre a morbidade e mortalidade cardiovascular.

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