Terapia immunosoppressiva in pazienti con nefropatia membranosa idiopatica

Terapia immunosoppressiva in pazienti con nefropatia membranosa idiopatica.

Llerena García Giovanna1, Lopez Lam Tania Paloma1, Miyahira Arakaki Juan2.

Physician and surgeon. Laureato presso la Facoltà di Medicina Alberto Hurtado. Università peruviana Cayetano Heredia. Lima, Perù. Medico specialista in Nefrologia. Servizio di Nefrologia, Ospedale Nazionale Cayetano Heredia. Professore principale, Scuola di Medicina Alberto Hurtado. Università peruviana Cayetano Heredia. Lima, Perù.

SUMMARIO

Obiettivo: valutare la risposta alla terapia combinata secondo lo schema di Ponticelli in pazienti con nefropatia membranosa idiopatica (MN), nel tasso di remissione della proteinuria, tasso di filtrazione glomerulare (GFR) e frequenza delle complicazioni. Metodi: Studio descrittivo osservazionale di pazienti con NM idiopatica durante il 1995-2005 che hanno ricevuto una terapia immunosoppressiva, secondo lo schema di Ponticelli. Sono stati determinati il tasso di remissione della proteinuria e l’evoluzione del GFR. Risultati: Dieci pazienti con NM idiopatica hanno soddisfatto i criteri di inclusione. La metà dei casi ha avuto una remissione parziale (PR) alla fine della terapia; non ci sono stati casi di remissione completa (CR). All’ultimo controllo, il 10% aveva CR e il 70% aveva PR. Gli effetti avversi erano presenti nell’80% dei pazienti. Conclusioni: Alla fine della terapia immunosoppressiva secondo lo schema di Ponticelli, c’è evidenza di riduzione della proteinuria (p> 0.05), e remissione all’ultimo controllo (p< 0.05), probabilmente associata all’uso di bloccanti dell’asse renina-angiotensina-aldosterone. Gli effetti avversi associati alla terapia immunosoppressiva sono frequenti, tuttavia nessun paziente ha interrotto il trattamento. (Rev Med Hered 2009;20:48-59).

PALABRAS CLAVE: Glomerulonefrite membranosa, corticoides, hipertensión, proteinuria, sistema renina-angiotensina-aldosterona.

SOMMARIO

Obiettivo: Valutare la risposta alla terapia combinata in pazienti affetti da Nefropatia Membranosa Idiopatica (MN) secondo lo schema terapeutico Ponticellis, determinando il tasso di remissione delle proteine nelle 24 ore, l’evoluzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e la frequenza degli effetti avversi. Materiale e metodi: Studio descrittivo osservazionale, tipo di casi seriali in pazienti con MN idiopatica durante il 1995 e il 2005, che hanno ricevuto una terapia immunosoppressiva, secondo lo schema Ponticellis. Abbiamo descritto la non, completa o parziale remissione e l’evoluzione del GFR. Risultati: dieci pazienti con MN idiopatica hanno soddisfatto i criteri di selezione. La metà dei casi aveva una remissione parziale (PR) e non c’era una remissione completa (CR) alla fine della terapia. All’ultimo controllo, il 10% ha presentato CR e il 70% PR. Gli effetti avversi sono stati mostrati nell’80% dei pazienti. Conclusione: Alla fine della terapia immunosoppressiva secondo lo schema di Ponticelli, c’è stata una riduzione delle proteine nelle 24 ore (p>0,05), e all’ultima valutazione una remissione delle proteine nelle 24 ore (p<0,05), probabilmente associata all’uso degli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Gli effetti avversi associati alla terapia immunosoppressiva sono frequenti, anche se nessuno dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di essi. (Rev Med Hered 2009;20:48-59).

PAROLE CHIAVE: Glomerulonefrite membranosa; corticosteroidi, ipertensione, proteinuria, malattia renale cronica, sistema renina-angiotensina.

INTRODUZIONE

La nefropatia membranosa (MN) è una malattia glomerulare ampiamente conosciuta, la cui patogenesi dipende dalla formazione e dalla deposizione subendoteliale di immunocomplessi senza la presenza di infiammazione, caratterizzata da un’alterazione dell’integrità funzionale della membrana di basement glomerulare e della barriera di filtrazione delle proteine, con il conseguente sviluppo di proteinuria massiva (1,2). Al microscopio ottico possiamo trovare una membrana di basement glomerulare capillare diffusamente ispessita a causa della presenza di immunocomplessi nello spazio subepiteliale (1).

NM è la causa più comune di sindrome nefrosica (NS) negli adulti in tutto il mondo (2); in Perù occupa il secondo o terzo posto dopo la Glomerulonefrite Focale e Segmentale e la Glomerulonefrite Membranoproliferativa (3-5). La sua evoluzione naturale è variabile, dal 30 al 45% dei casi presenta una remissione parziale (PR) o completa (CR) della NS senza trattamento. Circa il 20% dei casi sviluppa un’insufficienza renale rapidamente progressiva, mentre il 15-25% ha una NS persistente per periodi prolungati (6-11).

Sesso maschile, età superiore ai 50 anni, proteinuria sostenuta > 8g/24h per più di 6 mesi o stadio avanzato della biopsia renale, sono criteri prognostici poveri (9,10).

Corticosteroidi rispetto ai trattamenti sintomatici non migliorano la probabilità di remissione o la sopravvivenza renale dei pazienti con NS e NM (11,12). Ponticelli et al nel 1989, hanno dimostrato che il trattamento combinato con citotossici ha prodotto una remissione parziale o completa della proteinuria, in una percentuale significativa di pazienti con NM (13-15).

Nel reparto di nefrologia dell’Ospedale Nazionale Cayetano Heredia (HNCH), lo schema proposto da Ponticelli per il trattamento della NM è stato adottato negli anni 1990. Tuttavia, non ci sono ancora prove concrete che i pazienti con questa patologia ottengano un beneficio a lungo termine.

Lo scopo dello studio è stato quello di valutare la risposta alla terapia combinata secondo lo schema di Ponticelli nei pazienti con NM idiopatica, nel tasso di remissione della proteinuria, nella velocità di filtrazione glomerulare e nella frequenza di complicazioni dovute all’uso di immunosoppressori.

MATERIALI E METODI

È stato realizzato uno studio descrittivo osservazionale di pazienti con diagnosi di MN idiopatica trattati presso l’Hospital Nacional Cayetano Heredia tra il 1995-2005 e che avevano ricevuto un trattamento secondo lo schema Ponticelli (13 -17): Metilprednisolone 1 g IV al giorno per 3 giorni + prednisone 0,5 mg/kg/giorno per 27 giorni nei mesi 1, 3 e 5, alternati a clorambucil 0,1 0,2 mg/kg/giorno o ciclofosfamide 1 2,5mg/kg/giorno nei mesi 2, 4 e 6.

I criteri di inclusione erano:

  • Età uguale o superiore a 15 anni alla diagnosi;
  • Biopsia del rene riportata come NM dal dipartimento di patologia;
  • Nessuna evidenza clinica o di laboratorio di malattia sistemica: lupus eritematoso sistemico, epatite B, neoplasie, tra gli altri.
  • Aver completato il trattamento secondo lo schema di Ponticelli; e
  • Follow-up di 6 mesi o più dall’inizio del trattamento.

I pazienti che non soddisfacevano i criteri di inclusione, i pazienti portatori di nefropatia membranosa secondaria e i pazienti le cui cartelle cliniche non si trovavano nell’archivio sono stati esclusi dallo studio.

La ricerca dei casi è stata avviata nell’archivio dei referti anatomopatologici del Dipartimento di Patologia, trovando 360 referti di biopsia renale di cui 36 avevano una diagnosi di NM. Poi abbiamo proceduto a cercare la storia clinica nell’archivio del Dipartimento di Statistica dell’ospedale.

Sono state trovate 21 storie cliniche, 17 di loro avevano ricevuto la terapia secondo lo schema indicato ma solo 10 hanno completato il trattamento e avevano controlli adeguati. Ventisei casi sono stati esclusi, in 15 casi le storie cliniche non sono state trovate, sette non hanno completato la terapia con lo schema di Ponticelli e quattro hanno ricevuto un altro schema terapeutico.

Le informazioni di ogni paziente sono state raccolte in schede progettate per lo studio. Sono stati considerati lo stato clinico del paziente, i farmaci ricevuti e gli esami di laboratorio eseguiti fino all’ultimo controllo evidenziato nella storia clinica.

Sono state considerate le seguenti variabili: età, sesso, peso, altezza, pressione sanguigna, tempo della malattia, segni e sintomi, stadio della malattia per istopatologia e clearance della creatinina, proteinuria delle 24 ore, creatinina del siero e proteine del siero totali e frazionate, al basale, durante e dopo il trattamento.

I farmaci antipertensivi: bloccanti dell’asse renina-angiotensina-aldosterone, calcio-antagonisti e diuretici sono stati registrati durante e dopo la terapia immunosoppressiva. L’ultimo controllo è stato considerato il dato dell’ultima visita ambulatoriale

La proteinuria massiva è stata considerata uguale o superiore a 3,5 g/24h per 1,73 m2 SC; la proteinuria significativa se era inferiore a 3,5 g/24h e superiore a 0,15 g/24h e negativa quando era inferiore a 0,15 g/24h.

CR è stato considerato CR quando il paziente aveva proteinuria < 0,15 gr/24h e velocità di filtrazione glomerulare (GFR) normale. Il GFR è stato determinato misurando la clearance della creatinina o calcolato usando la formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) (18). La PR è stata considerata quando la proteinuria è diminuita di almeno il 25% dal basale nei pazienti che hanno iniziato con proteinuria significativa e la proteinuria < 3,5gr/24h nei casi che hanno iniziato con proteinuria massiva; e la non remissione (NR), quando il paziente ha continuato con proteinuria massiva.

L’effetto avverso è stato considerato come qualsiasi segno o sintomo indesiderato presentato dall’inizio della terapia.

Non c’è stato alcun contatto diretto con i pazienti e abbiamo lavorato solo con i numeri delle storie cliniche, garantendo la loro privacy. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico Istituzionale dell’Hospital Nacional Cayetano Heredia e dal Comitato Etico dell’Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Analisi statistica

I dati sono stati inseriti in un database utilizzando Microsoft Excel 2007 e analizzati con STATA v.10 per Windows. Sono state eseguite statistiche descrittive e inferenziali, sono state determinate le frequenze assolute e relative; le mediane delle variabili continue sono state confrontate nei diversi periodi con il Wilcoxon Signed-Rank Test per dati appaiati perché il campione non aveva una distribuzione normale. È stato considerato statisticamente significativo p < 0.05.

RESULTS

È stato trovato un rapporto maschio-femmina di 3:2, l’età media era 48,7 ± 16,1 anni, essendo l’età minima 29 e l’età massima 76. Le caratteristiche dei pazienti prima di iniziare il trattamento sono mostrate nella tabella N°1. Il tempo medio di follow-up era di 30 ± 41,95 mesi (0-144), con una mediana di 18 mesi.

La tabella N°2 mostra le medie di GFR, pressione arteriosa media (MAP), proteinuria delle 24 ore, proteine totali e albumina del siero al basale e alla fine della terapia, a 6 mesi dopo il trattamento e all’ultimo controllo.

L’80% dei pazienti aveva l’ipertensione alla diagnosi e prima dell’inizio del trattamento; alla fine del trattamento il 60% dei pazienti aveva una pressione sanguigna normale. Il trattamento antipertensivo ricevuto è stato: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) + diuretico nel 50% dei pazienti, antagonista dell’angiotensina II (ARA II) + diuretico 10% e ARA II + ACEI nel 10%. Tre pazienti hanno ricevuto una monoterapia: uno con diuretici, uno con ACE-inibitori e uno con antagonisti del calcio. Questo trattamento è stato ricevuto prima, durante e dopo la terapia immunosoppressiva.

Tutti i pazienti avevano creatinina sierica normale alla diagnosi e prima dell’inizio del trattamento. Quattro (40%) dei pazienti hanno iniziato con GFR ≥ 90 cc/min/1.73m2SC, 5 (50%) con GFR tra 60 e 89, e 1 (10%) con GFR < 59. Alla fine della terapia in 6/10 (60%) il GFR era superiore a 90 cc/min/1.73m2SC e in 4/10 (40%) inferiore a 90 e nell’ultimo controllo, 3/10 (30%) avevano GFR < 89 cc/min/1.73m2SC. Nessuna variazione significativa del GFR è stata evidente durante il follow-up (grafico 2).

Cinque pazienti avevano una proteinuria massiccia e cinque avevano una proteinuria significativa alla diagnosi e all’inizio del trattamento. Il tasso di remissione secondo la proteinuria e il GFR iniziale può essere visto nella tabella N°3. Alla fine della terapia nessun paziente ha avuto CR, il paziente che ha iniziato la terapia con GFR ≤ 59 cc/min, non ha avuto alcuna remissione.

Riduzione della proteinuria è stata osservata alla fine della terapia, raggiungendo una differenza significativa tra l’inizio della terapia e l’ultimo controllo ambulatoriale (p = 0,01) ( Grafico N°3).

Tutti i pazienti avevano ipoalbuminemia all’inizio della terapia; in 7 (70%) era grave (albumina < 2,5mg/dl). Alla fine della terapia immunosoppressiva, 3/8 (37,5%) avevano albumina sierica normale, 3/8 (37,5%) avevano ipoalbuminemia da lieve a moderata e 2/8 (25%) avevano ipoalbuminemia grave. Tutti i pazienti avevano livelli normali di albumina nel siero all’ultimo controllo.

Un aumento significativo delle proteine totali del siero è stato trovato all’ultimo controllo (grafico 4) e dell’albumina del siero alla fine del trattamento e all’ultimo controllo (grafico 5).

Solo cinque casi avevano uno stadio istologico: uno in stadio I-II, uno in stadio II e tre in stadio II-III. Alla fine della terapia immunosoppressiva, due pazienti con stadio II-III non hanno avuto alcuna remissione, gli altri tre pazienti hanno avuto una remissione parziale.

L’80% dei pazienti ha avuto effetti avversi durante la terapia immunosoppressiva, il più frequente dei quali sono state le reazioni dermiche (tabella 4).

Tra i 4 pazienti che non sono stati inclusi nello studio perché avevano ricevuto un trattamento alternativo, nessuno ha presentato remissione della proteinuria. Il trattamento che hanno ricevuto erano inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici e statine.

DISCUSSIONE

Nello studio abbiamo valutato la risposta alla terapia immunosoppressiva in pazienti con NM idiopatica, determinando il tasso di remissione della proteinuria, l’evoluzione del tasso di filtrazione glomerulare, il tasso di progressione della malattia renale così come la frequenza delle complicazioni dovute all’uso degli immunosoppressori.

Sia l’ipertensione arteriosa che la proteinuria giocano un ruolo importante nella progressione della malattia renale, l’effetto antiproteinurico causato dall’abbassamento della pressione sanguigna è uno dei meccanismi più importanti della nefroprotezione indotta da un controllo della pressione sanguigna (10). In questo studio si osserva che la riduzione significativa della proteinuria all’ultimo controllo sembra essere legata al controllo della pressione, anche se quest’ultima non diventa significativa verso l’ultimo controllo, si osserva che una grande percentuale di pazienti riesce a controllarla. Questo rapporto è probabilmente associato agli effetti aggiuntivi dei bloccanti dell’asse renina-angiotensina-aldosterone.

Diversi studi descrivono la NM idiopatica con un alto rischio di progressione verso la malattia renale senza trattamento (19-21), mentre altri studi mostrano che a breve termine il trattamento immunosoppressivo può attenuare il deterioramento della funzione renale, sebbene la sua efficacia a lungo termine sia ancora in discussione (22-24). Nel nostro studio non c’è stata una variazione significativa del GFR; tuttavia, c’è una tendenza al miglioramento nei primi controlli e una pendenza negativa nell’ultimo controllo.

Anche se abbiamo trovato una diminuzione della percentuale di pazienti con GFR ridotto alla fine del trattamento e nell’ultimo controllo, non possiamo concludere sul tasso di progressione della malattia renale perché la dimensione del campione era piccola.

Diversi studi hanno trovato un’associazione tra la gravità dei risultati istologici e l’insufficienza renale, nonché la risposta al trattamento (19,20,25). Questa relazione non ha potuto essere valutata poiché la metà dei pazienti non aveva uno stadio istopatologico.

La proteinuria è diminuita alla fine del trattamento, come è stato trovato negli studi di Ponticelli (14,18), ma non era statisticamente significativo, probabilmente a causa della dimensione del campione. Inoltre, all’ultimo controllo c’era una diminuzione significativa con PR o CR dell’80%. Anche se la remissione della proteinuria è un ottimo indicatore del miglioramento della NS, molti articoli menzionano la PR come indicatore di buona prognosi, una definizione che non è accettata in tutto il mondo e potrebbe essere un fattore di confondimento (8,23).

Diversi studi mostrano la preferenza per l’uso combinato di steroidi con citotossici, la ciclofosfamide essendo quella di scelta per conferire meno effetti avversi (11,14,16,24,26). Nel nostro studio, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto ciclofosfamide, con l’80% che ha presentato vari effetti avversi che non hanno portato all’interruzione della terapia.

La limitazione più importante dello studio è stata la piccola dimensione del campione e che i dati ottenuti dalla storia clinica al follow-up non erano simili in tutti i pazienti.

In conclusione, nessuna variazione significativa è stata trovata in GFR o proteinuria alla fine della terapia. La frequenza degli effetti avversi era alta, anche se nessun paziente ha interrotto la terapia. Pertanto, la terapia immunosoppressiva dovrebbe essere riservata ai pazienti con fattori prognostici poveri alla diagnosi o a quelli con esito sfavorevole.

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