Pawlina. Testo di istologia e atlante. 8 ed

I lisosomi primari e secondari hanno dimostrato di avere poco valore, dato che nuovi dati di ricerca hanno fornito una migliore comprensione dei dettagli dei meccanismi di se- crezione delle proteine e del destino delle vescicole endocitiche. È ormai accettato che i lisosomi si formano attraverso una complessa serie di meccanismi che convergono negli endosomi tardivi, che si trasformano in lisosomi. Queste vie sono responsabili della consegna mirata degli enzimi lisosomiali neosintetizzati e delle proteine di membrana lisosomiali strutturate agli endosomi tardivi. Come discusso sopra, gli enzimi lisosomiali sono sintetizzati nel RER e classificati nell’apparato di Golgi secondo la loro capacità di legare i recettori M-6-P (vedi p. 43). I lisosomi hanno una singola membrana, che è resistente alla digestione idrolitica che avviene nel loro lume. I lisosomi contengono un gruppo di enzimi idrolitici e sono circondati da un’unica membrana resistente all’idrolisi dei loro stessi enzimi ( g. 2-19). La membrana lisosomiale ha un’insolita struttura fosfolipidica con colesterolo e un unico lipide chiamato acido lisobifosfatidico. La maggior parte delle proteine strutturali della membrana lisosomiale sono classificate in proteine di membrana associate al lisosoma (LAMP), glicoproteine di membrana lisosomiale (LGP) e proteine di membrana integrale lisosomiale (LIMP). Rappresentano più del 50% del totale delle proteine di membrana lisosomiale e sono altamente glu- cosilate nella superficie luminale. Le molecole di saccaridi coprono quasi tutta la superficie luminale di queste proteine, proteggendole dalla digestione degli enzimi idrolitici. Gli acidi lisobifosfatidici all’interno della membrana lisosomiale possono svolgere un ruolo importante nel limitare l’attività degli enzimi idrolitici diretti contro la membrana. La stessa fami-

lia di proteine di membrana è rilevata anche nei tardi endosomi. Inoltre, i lisosomi e gli endosomi tardivi contengono pompe protoniche ( H + ) che trasportano ioni H + nel lume lisosomiale, che mantiene un pH basso ( ~ 4.7). La membrana lisosomiale contiene anche proteine trasportatrici che portano i prodotti finali della digestione (aminoacidi, saccaridi, nucleotidi) nel citoplasma, dove vengono utilizzati nei processi sintetici della cellula o subiscono l’esocitosi. Alcuni farmaci possono influenzare la funzione lisosomiale. Per esempio, la clorochina, un farmaco usato nel trattamento e nella prevenzione della malaria, è un lisosomotropo che si accumula nei lisosomi. Alza il pH del contenuto lisosomiale, inattivando così molti enzimi lisosomiali. L’azione della clorochina sui lisosomi è la causa della sua attività antimalarica; il farmaco si concentra nel vacuolo digestivo acido del parassita malarico (Plasmodium falciparum) e interferisce con i processi digestivi, uccidendolo alla fine. Le proteine di membrana lisosomiale sono sintetizzate nel RER e hanno un segnale specifico che le indirizza al lisosoma. Come già menzionato, il trasporto intracellulare che porta molti enzimi lisosomiali solubili agli endosomi tardivi e ai lisosomi coinvolge il segnale M-6-P e il suo recettore. Tutte le proteine di membrana destinate ai lisosomi (e agli endosomi tardivi) sono sintetizzate nel RER e trasportate all’apparato di Golgi per lo smistamento. Tuttavia, non contengono i segnali M-6-P e devono essere trasportati ai lisosomi con un meccanismo diverso. Il segnale di riconoscimento o di importazione per le proteine di membrana integrative consiste in un breve dominio citoplasmatico C-terminale, che viene riconosciuto dai complessi proteici adaptin e confezionato in vescicole rivestite di clatrina. Queste proteine raggiungono la loro destinazione attraverso uno dei due meccanismi: – Nella via secretoria costitutiva, le LIMP lasciano l’apparato di Golgi in vescicole rivestite e vengono consegnate alla superficie ce- lulare. Da lì, sono incorporati dall’endocitosi e, attraverso i compartimenti endosomiali precoci e tardivi, raggiungono infine i lisosomi ( g. 2-20). – Nella via secretoria delle vescicole rivestite derivate dal Golgi, le PML, dopo lo smistamento e il confezionamento, lasciano l’apparato del Golgi in vescicole rivestite di clatrina (vedi g. 2-20). Queste vescicole di trasporto viaggiano e si fondono con gli endosomi tardivi come risultato dell’interazione tra i componenti v-SNARE specifici dell’endosoma e le proteine di aggancio t-SNARE (vedi p. 41). Tre diversi meccanismi consegnano il materiale per la digestione intracellulare nei lisosomi. A seconda della loro natura, il materiale da digerire all’interno dei lisosomi arriva con meccanismi diversi ( g. 2-21). Nel processo di digestione, la maggior parte del materiale digerito proviene dai processi endocitici; tuttavia, la cellula usa anche i lisosomi per digerire le proprie parti obsolete, organelli non funzionali e molecole non necessarie. Ci sono tre meccanismi per la digestione: – Grandi particelle extracellulari, come batteri, detriti cellulari e altro materiale estraneo, sono inghiottiti dal processo di fagocitosi. Un fagosoma, formato quando il materiale viene internalizzato nel citoplasma, riceve enzimi idrolitici per diventare un endosoma tardivo, che matura in un lisosoma.

CAPITOLO 2. CITOPLASMO CELLULARE ■ ORGANI MEMBRANOSILI Proteine

Polisaccaridi

H

Proteasi

H

H

Glucosidasi

H

Trasportare proteine

Lipasi e fosfolipidi

Lipidi

H Superficie luminosa glicosilata CAMPIONE H Acidi nucleici Nucleasi ed enzimi correlati Fosfatasi Fosfati legati organicamente Aril- solfatasi Solfati legati organicamente H H Pompa protonica Membrana impermeabile agli enzimi; Contiene le proteine di membrana specifiche del lisosoma LAMP, LIMP e LGP

FIGURA 2-19. Schema di un lisosoma. Questo diagramma mostra alcuni enzimi lisosomiali selezionati che risiedono in un lisosoma e i loro rispettivi substrati. Vengono anche presentate le principali proteine specifiche della membrana lisosomiale, così come alcune altre proteine legate al trasporto di membrana.

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