Modelli strutturali marginali: uno strumento utile che fornisce prove per gli studi osservazionali

INTRODUZIONE

Uno degli obiettivi più comuni nella ricerca clinica è il tentativo di quantificare l’associazione causale tra un’esposizione o un trattamento e un evento clinico o un risultato. Gli studi clinici controllati (TC) nascono per fornire una risposta scientifica a diverse innovazioni terapeutiche nel campo della medicina1. 1 In questo senso, il disegno del CE è stato stabilito come la più alta qualità per studiare le relazioni causali nei trattamenti2, evitando bias o errori sistematici che possono mascherare il vero effetto di un dato intervento. Infatti, l’obiettivo principale della maggior parte dei CE è quello di stimare l’impatto di un nuovo trattamento rispetto al trattamento convenzionale sul risultato clinico di un paziente. Pertanto, i CE sono il “gold standard” delle prove per le decisioni cliniche nella pratica medica di routine.

Tuttavia, i CE hanno alcune limitazioni dovute principalmente alle loro condizioni di studio e alla loro incapacità di rilevare alcune differenze per risultati diversi dall’obiettivo di interesse tra i gruppi analizzati. I CE sono generalmente eseguiti in pazienti altamente selezionati con criteri di inclusione molto rigorosi che possono impedire la loro applicabilità nella pratica clinica di routine. Allo stesso modo, lo sviluppo di un CE può essere impraticabile per ovvi motivi etici o avere un follow-up ridotto rispetto all’evento di interesse (in generale, 1-2 anni), che limita la sua riproducibilità3. 3 Infine, gli RCT possono non avere sufficiente potere statistico perché riguardano malattie rare e/o hanno un follow-up molto lungo.4

Tutti questi motivi giustificano la necessità di studi osservazionali (OS), che possono fornire informazioni valide e complementari di un’esposizione o di un intervento terapeutico su un risultato, a condizione che venga applicata una metodologia scientifica rigorosa. In altre parole, gli OE rappresentano una valida opzione nella ricerca clinica per valutare gli interventi terapeutici quando vengono utilizzati strumenti statistici appropriati per la loro analisi, come modelli di regressione, punteggi di propensione o modelli strutturali marginali (SEM).

MODELLI STRUTTURALI MARGINALI: PROVARE L’EVIDENZA PER GLI STUDI OSSERVAZIONALI

In generale, gli OE di coorte sono condotti per valutare l’effetto di un trattamento la cui assegnazione non è stata distribuita casualmente, dato che l’intervento terapeutico è stato stabilito sulla base della pratica medica standard o delle caratteristiche individuali del paziente. Tuttavia, se il disegno e l’analisi sono appropriati, i risultati degli studi di coorte possono essere paragonabili a quelli degli studi clinici.6

Nella pratica clinica di routine, la valutazione dell’effetto del trattamento sulla prognosi del paziente è complessa a causa delle variabili cliniche confondenti, specialmente se l’inizio del trattamento varia nel tempo e la variabile di risultato è il tempo di un evento. Indubbiamente, questo può portare a sovrastimare o sottostimare l’effetto del trattamento, il che rende gli OE molto vulnerabili, indebolendo la robustezza dei risultati e incorrendo nel confondimento per indicazione. Gli strumenti statistici convenzionali più frequentemente utilizzati per minimizzare questi problemi sono i modelli di regressione e il propensity score e la stratificazione,7-9 ma possono anche essere distorti se ci sono variabili di confondimento che variano nel tempo o che possono essere influenzate da trattamenti precedenti.10

Un’analisi alternativa per gestire questi distorsioni è l’applicazione dei MEM, proposta da Robins et al. (1999).11 In sostanza, i MEM sono un’analisi alternativa per gestire questi distorsioni. In sostanza, i MEM sono un’alternativa ai modelli classici quando c’è una variabile confondente dipendente dal tempo che è associata all’evento di interesse, ma è anche legata al trattamento che viene valutato. Si chiamano strutturali perché studiano la causalità e non la semplice associazione. Sono marginali perché usano le distribuzioni marginali dei controfattuali, condizionate alle variabili di base, piuttosto che quella aggregata. Un controfattuale è qualsiasi evento che non si è verificato ma che avrebbe potuto verificarsi. L’inferenza causale è fatta confrontando teoricamente ciò che sarebbe successo se tutti i pazienti fossero stati trattati rispetto a quelli che non lo erano stati. I metodi di regressione sono distorti anche se non c’è confondimento residuo (cioè, anche se tutte le possibili indicazioni per il trattamento fossero state misurate) perché è dovuto all’aggiustamento inappropriato per il confondimento creato da variabili dipendenti dal tempo influenzate dal trattamento precedente.

L’implementazione, proposta da questi autori, di questi modelli consiste in 3 passi fondamentali:

1) Creare un punteggio di propensione, cioè una funzione che stima la probabilità (“propensione”) che i pazienti siano assegnati a ciascun gruppo di trattamento utilizzando una regressione logistica in cui la variabile dipendente è il trattamento e le variabili indipendenti sono variabili che sono associate all’inizio del trattamento. Per adattare questo modello di regressione, ogni paziente viene “dispiegato” in tante osservazioni quante sono le unità di tempo (mesi, settimane, ecc.) (Figura 2 e Figura 3) e adattato con un metodo che tiene conto della loro mancanza di indipendenza (modelli GEE)12.

2) Con lo stesso metodo, viene creata una funzione per la probabilità di essere censurato e combinando entrambi, viene creato un peso per pesare ogni individuo per il suo inverso. Con questa ponderazione, viene simulata una pseudo-popolazione in cui il trattamento, e la censura, sono indipendenti dai confondenti misurabili.

3) Infine, un modello di Cox è montato per il trattamento, ponderando gli individui con quei pesi. Il modello di Cox è simulato usando un modello di regressione logistica espansa, cioè, come nel passo 1, ogni paziente è “spiegato” in tante osservazioni quante sono le misure ripetute nel tempo. L’odds ratio di questa regressione logistica approssima bene il rischio relativo istantaneo del modello di Cox, perché il rischio di eventi è basso in tutti i mesi13.

ASSUNZIONI E CONDIZIONI DEI MODELLI STRUTTURALI MARGINALI

Come tutti i modelli statistici, gli EMM hanno delle ipotesi che devono essere controllate9. Fondamentalmente, questi presupposti sono:

    • Consistenza: cioè, che l’esposizione deve essere definibile senza ambiguità, spiegare come con un certo livello di esposizione si assegna una persona esposta a un livello diverso. La valutazione della coerenza può essere molto facile per i trattamenti, ma complicata per altri tipi di esposizioni, come il peso corporeo, la resistenza all’insulina o il livello di esposizione al particolato.
    • Intercambiabilità: che i soggetti esposti e non esposti, censurati e non censiti abbiano una distribuzione uguale dei confondenti. Implica l’assunzione di nessun confondimento non misurabile. Questa assunzione non può essere testata in un set di dati osservati, ma le analisi di sensibilità possono essere eseguite aggiungendo al modello più semplice altri confondenti o modificando la funzione dei confondenti, per esempio aggiungendo termini quadratici o funzioni spline. In uno studio clinico, l’intercambiabilità del trattamento è ciò che l’assegnazione casuale intende ottenere.
    • Positività: esistenza di individui esposti e non esposti per ogni livello dei confondenti, chiamata anche assegnazione sperimentale del trattamento. Per esempio, se si sta valutando un trattamento con possibile effetto teratogeno, la probabilità di ricevere questo farmaco nelle donne incinte è strutturalmente 0. Questo sembra molto ovvio in questo caso, ma è difficile da stabilire per diverse combinazioni di confondenti. Un modo semplice per testare questa ipotesi può essere fatto calcolando le diverse combinazioni possibili di confondenti e calcolando la percentuale di esposti per ogni combinazione. Per esempio, se volete valutare l’effetto della statina nei pazienti con trapianto renale, dovreste avere pazienti trattati e non trattati per ogni dato valore di colesterolo. Ovviamente, questo punto è forse una limitazione importante per la sua applicazione diffusa nella pratica clinica.
    • Buona specificazione del modello: la stima ponderata dei parametri di un modello strutturale marginale richiede anche il montaggio di diversi modelli: il modello strutturale, il modello di regressione del trattamento e il modello di regressione per la censura.

    In base a queste 4 ipotesi di coerenza, intercambiabilità, positività e buona specificazione del modello per stimare i pesi, una pseudo-popolazione è creata da IPTW in cui l’esposizione è indipendente dai confondenti misurati. La pseudopopolazione è il risultato dell’assegnazione a ciascun paziente di un peso proporzionale alla probabilità di ricevere la sua storia di esposizione al trattamento.

    Uno dei problemi chiave nella stima dell’effetto del trattamento su un dato risultato è la selezione delle variabili per cui correggere14,15. 14,15 La scelta sbagliata delle variabili di confondimento può portare a bias, cambiando la varianza dello stimatore o l’errore. Nel decidere la scelta delle variabili, vengono proposti 2 approcci:

      • Approccio clinico, in cui la decisione si basa sulla conoscenza di clinici esperti, cercando di stabilire il diagramma causale tra l’esposizione e l’evento. In altre parole, la scelta di ogni variabile è giustificata dalla conoscenza degli esperti.
      • Approccio statistico, cercando quali variabili sono statisticamente associate in modo univariato con l’esposizione e/o con l’evento. In questo modo avremmo 3 possibili tipi di variabili: variabili che sono solo associate all’evento/risultato, variabili che sono solo legate al trattamento/esposizione, e variabili che sono associate sia al risultato che al trattamento.

      Quali variabili includere?

      Variabili che riguardano l’esito: la loro inclusione diminuisce la varianza e mantiene la distorsione uguale.

      Variabili che riguardano solo l’esposizione: la loro inclusione aumenta la varianza della stima e mantiene la distorsione uguale. Lo scopo della scelta delle variabili in uno studio con punteggio di propensione è quello di ridurre la distorsione dello stimatore dell’effetto del trattamento, non di massimizzare la previsione dello stato del trattamento. Pertanto, queste variabili non dovrebbero essere incluse.

      Variabili che sono correlate ad entrambe: sì, dovrebbero essere incluse.

      Adeguatezza del modello

      Tradizionalmente la correttezza del modello a punteggio di propensione è stata testata dal C-index di Harrell (area sotto la curva ROC)16 assumendo che i C-index vicini a 1 rifletterebbero una misura adeguata di discriminazione. Tuttavia, un alto valore di C-index è indicativo della sovrapposizione tra individui sperimentali e di controllo, che può indicare una mancanza di comparabilità tra le caratteristiche degli individui trattati e non trattati.

      Oggi, i MEM sono implementati tramite macro software in SAS15, R17 e Stata18.

      APPLICAZIONE DEI MODELLI STRUTTURALI MARGINALI IN NEFROLOGIA

      I MEF sono stati implementati nel campo della medicina, compresa l’area della Nefrologia, per dare rigore scientifico agli OE, specialmente quando si valutano variabili dipendenti dal tempo. Come esempio, questo strumento è stato inizialmente utilizzato nei pazienti affetti da HIV10 dove la carica virale o la conta dei CD4 possono essere considerati come confondenti dipendenti dal tempo nella valutazione causale di un trattamento retrovirale, quando si verifica un nuovo evento di AIDS, o nella morte del paziente durante il corso della malattia.

      In Nefrologia, i MEM sono stati implementati per stabilire la relazione causale tra trattamenti o esposizioni multiple e la prognosi o l’esito finale di un soggetto. Molteplici OE hanno dimostrato che i pazienti su eritropoietina ad alte dosi (EPO) avevano un’alta mortalità, anche se i pazienti che richiedevano dosi più elevate di EPO avevano una maggiore comorbidità. La grande variabilità della dose di EPO durante il follow-up dei pazienti in dialisi ha reso i confonditori tempo-dipendenti, cioè i fattori prognostici potrebbero essere marcatori per l’inizio del trattamento e allo stesso tempo essere influenzati dal trattamento stesso. In un recente OE, la relazione causale tra la dose di EPO e la mortalità è stata elegantemente studiata utilizzando i MEM19. In questo studio, che ha incluso 27.791 pazienti durante un follow-up di 12 mesi, la variabile di esposizione era la dose di EPO (classificata in intervalli), mentre l’end-point era la morte del paziente o la perdita al follow-up. Le variabili basali (età, sesso, razza, tempo di dialisi, presenza di diabete, ecc.) e le variabili evolutive dipendenti dal tempo (parametri di laboratorio, farmaci concomitanti, comorbidità, ecc. I livelli di emoglobina potrebbero a priori essere una variabile di confondimento dipendente dal tempo, poiché i bassi livelli di emoglobina favoriscono la somministrazione di alte dosi di EPO, che aumenta i livelli di emoglobina. Pertanto, e dato che l’emoglobina potrebbe essere nella catena causale tra EPO e la mortalità, i modelli di regressione convenzionali non dovrebbero essere utilizzati in questo caso per chiarire questa associazione. Tre tipi di modelli sono stati valutati aumentando il numero di predittori associati all’uso di EPO per una buona specificazione del modello di studio. Le variabili più direttamente associate alla dose di EPO erano l’emoglobina precedente, il tipo di accesso vascolare e la comorbidità, valutata dai ricoveri. La conclusione raggiunta dagli autori è che, anche se l’analisi più semplice, che corregge solo l’emoglobina e la storia precedente di uso di EPO, potrebbe indicare che dosi molto elevate di EPO (più di 49.000 UI in 2 settimane) sono associate a una maggiore mortalità (hazard ratio = 1,51), questo effetto scompare (HR = 0,98) quando viene considerata una MEM più completa. In ogni caso, questo studio non è esente da importanti limitazioni come l’assunzione di positività, che richiederebbe una probabilità diversa da 0 di ricevere una qualsiasi delle dosi di EPO a qualsiasi valore di emoglobina, o il confondimento residuo in quanto importanti variabili biologiche (proteina C-reattiva, conta dei linfociti, ecc.) che potrebbero influenzare il risultato finale non sono incluse nel modello.

      Similmente, l’applicazione della MEM in OE in pazienti con malattia renale avanzata ha fatto luce su alcuni aspetti clinici controversi della terapia di sostituzione della funzione renale. In particolare, questo strumento statistico ha chiarito che né la restrizione dei fosfati nella dieta di questi pazienti né il tipo di dialisi ricevuta (emodialisi vs. dialisi peritoneale) hanno un’influenza decisiva sulla mortalità di questi pazienti20,21. 20,21 Al contrario, una restrizione eccessiva di fosforo nella dieta potrebbe portare a un rischio di morte più elevato in questa popolazione. Allo stesso modo, l’applicazione della MEM in un OE multicentrico olandese ha mostrato che la perdita della funzione renale residua era associata a una maggiore mortalità22. 22 Questo supporta la possibilità di applicare una terapia sostitutiva renale individualizzata a seconda del volume urinario di ciascun paziente all’inizio del trattamento dialitico cronico.

      Nel campo del trapianto renale, l’utilità dell’EMM si è concentrata sulla verifica dell’impatto delle alterazioni metaboliche sulla mortalità e sulla valutazione dell’efficacia dei farmaci immunosoppressori e cardioprotettivi sulla sopravvivenza del paziente e dell’innesto renale. In effetti, l’uso di modelli di regressione Cox e MEM, aggiustando per le variabili confondenti, ha mostrato che alti livelli di glicemia o un trattamento insulinico più intenso erano associati a una maggiore mortalità23. 23 Utilizzando una metodologia simile, è stato dimostrato che l’uso del micofenolato mofetile ha fornito una maggiore sopravvivenza dell’innesto renale rispetto all’uso dell’azatioprina24. 24 Infine, una recente OE del nostro gruppo che includeva 990 pazienti che hanno ricevuto un innesto renale tra il 1996-2005 ha dimostrato, mediante un’analisi di regressione di Cox con variabili dipendenti dal tempo, che l’uso di farmaci che bloccano l’uso di micofenolato mofetile ha fornito una maggiore sopravvivenza dell’innesto renale rispetto all’uso di azatioprina, che l’uso di farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e antagonisti del recettore dell’angiotensina II) erano associati a un rischio ridotto di mortalità (HR = 0,626, intervallo di confidenza 95%, 0,407-0,963), ma non di perdita dell’innesto. Risultati simili sono stati osservati dopo aver aggiustato per le variabili di confondimento per l’indicazione di ACEI/ARA usando MEM (HR = 0,629, 95% CI, 0,407-0,973)25. Ancora una volta, questi risultati confermano l’utilità di implementare i MEM nelle OE di coorte di pazienti con malattia renale.

      In sintesi, l’applicazione dei MEM nelle OE di coorte utilizzando variabili dipendenti dal tempo può fornire informazioni valide e complementari ai CE nella valutazione dell’efficacia clinica di un dato trattamento o esposizione. Questo aiuterà senza dubbio ad aumentare il livello di evidenza per gli OE in diverse aree della medicina, inclusa la Nefrologia.

      CONCEZIONI CHIAVE

      1. I risultati delle OE possono essere paragonabili a quelli degli studi clinici in termini di valutazione dell’efficacia di un trattamento o di un’esposizione, a condizione che il disegno e l’analisi di questi siano appropriati e rigorosi.

      2. L’esistenza di variabili cliniche confondenti e dipendenti dal tempo può portare a sovrastimare o sottostimare l’effetto del trattamento quando vengono impiegati modelli di regressione convenzionali, incorrendo in confondimenti per indicazione.

      3. Gli EMM possono evitare il bias di confondimento per indicazione, ma hanno ipotesi che dovrebbero essere controllate.

      4. La scelta delle variabili di confondimento per l’applicazione MEM deve essere fatta da un approccio clinico e statistico. La scelta sbagliata di queste variabili può generare un bias che modifica la varianza dello stimatore.

      5. Quando si valuta l’efficacia di un trattamento per mezzo di un OE, l’applicazione della MEM può aumentare il livello di evidenza per la sua applicazione nella pratica clinica quotidiana.

      Riconoscimenti

      Gli autori sono grati per la collaborazione dell’Unità di Biostatistica dell’Ospedale Ramón y Cajal (IRYCIS, Madrid; CIBER Epidemiologia e Salute Pubblica CIBERESP) e quella dei team di trapianto renale dell’Ospedale Universitario de Canarias (Tenerife) e dell’Ospedale Universitario Carlos Haya (Malaga). Questo studio è stato parzialmente finanziato dall’Instituto de Salud Carlos III Retic RD06/0016 (RedInRen), FIS PI070732 e FIS PI10/01020 del Ministero spagnolo della Scienza e dell’Innovazione (MICINN), e dal Ministero della Salute del Governo dell’Andalusia (PI-0499/2009).

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