Livelli di Clark, recidiva e sopravvivenza nel melanoma cutaneo

Livelli di Clark, recidiva e sopravvivenza nel melanoma cutaneo
Rosa Rodríguez-Barboza*, Juan Díaz-Plasencia**

. ABSTRACT
. INTRODUZIONE
. MATERIALI E METODI
. RISULTATI
. DISCUSSIONE


SUMMARIO
Il melanoma cutaneo deriva dalla trasformazione maligna dei melanociti epidermici e la sua incidenza è aumentata negli ultimi anni. Per determinare l’influenza dei livelli di Clark sulla sopravvivenza a 5 anni e la recidiva, la relazione tra il livello di Clark con la frequenza delle metastasi linfonodali regionali e la sopravvivenza a 5 anni e i tassi di recidiva dopo il trattamento chirurgico, abbiamo condotto uno studio su 46 casi tra il 1966 e il 1996 negli ospedali di Belen, Regional Docente e Victor Lazarte Echegaray, Trujillo, Perù. Questo studio ha dimostrato che c’è una relazione diretta tra il livello di invasione verticale e la frequenza di coinvolgimento linfonodale regionale, nonché con il tasso di recidiva e questa relazione è inversa alla sopravvivenza a 5 anni. Concludiamo che una migliore conoscenza di questa malattia nel nostro ambiente, permetterebbe una diagnosi precoce e una condotta terapeutica con migliori risultati a lungo termine.
Parole chiave: Melanoma, livelli di Clark, recidiva, sopravvivenza.
SUMMARIO
Il melanoma cutaneo è una trasformazione maligna dell’epidermide melanocitica, la sua incidenza è aumentata negli ultimi anni. Per determinare l’influenza dei livelli di Clarck nella sopravvivenza a lungo termine e nel tasso di recidiva a 5 anni, la sua relazione con le metastasi linfonodali regionali e i tassi di sopravvivenza a 5 anni e di recidiva dopo la chirurgia, abbiamo condotto uno studio su 46 casi tra il 1966 e il 1996 negli ospedali Belen, Regional Docente e Victor Lazarte Echegaray a Trujillo, Perù. In questo studio concludiamo che c’era una relazione diretta tra il livello di invasione verticale e la frequenza di metastasi linfonodali regionali, nonché con il tasso di recidiva e questa relazione era inversa al tasso di sopravvivenza a cinque anni. La maggiore conoscenza di questa malattia permette di fare una diagnosi migliore e una terapia precoce.
Parole chiave: Melanoma, livelli di Clark, recidiva, sopravvivenza.

Il melanoma maligno cutaneo (CMM) deriva dalla trasformazione maligna dei melanociti epidermici. È considerato il più aggressivo di tutti i tumori della pelle e la sua incidenza è aumentata negli ultimi anni, rappresentando il 3% dei tumori maligni. A Trujillo, Albújar e Falcón hanno trovato che la MMC costituisce il 13,2% e l’11,9%, rispettivamente, di tutti i tumori maligni della pelle, tassi che coincidono con quelli trovati in paesi con popolazioni simili come il Messico e il Brasile. La diagnosi di melanoma dovrebbe essere sospettata in qualsiasi lesione pigmentata che soddisfa i criteri “ABCD” (A, asimmetria; B, bordi irregolari; C, colore non omogeneo; D, diametro maggiore di 6 mm). La maggior parte dei melanomi presenta una proliferazione intraepidermica di melanociti con “fasi di crescita radiale” e “fasi di crescita verticale”, e il tipo di melanoma dipende dalla preponderanza di ciascuna di queste fasi. Nel 1969, Clark suggerì la tipizzazione delle lesioni combinando le loro caratteristiche cliniche e patologiche e le classificò in melanoma a diffusione superficiale, lentigo maligna e melanoma nodulare; e nel 1975, Red introdusse il termine melanoma acrale lentigginoso.
istologicamente il grado di coinvolgimento verticale può essere stabilito dai livelli di Clark: I (intraepidermico), II (zona giunzionale), III (derma papillare), IV (derma reticolare), V (ipoderma); e lo spessore del tumore di Breslow.
Clark et al hanno trovato una correlazione inversa tra sopravvivenza e profondità del tumore, riportando tassi di sopravvivenza a cinque anni del 95%, 82%, 71% e 39% per i livelli di Clark II, III, IV e V rispettivamente.
Clinica, istologia e immunologia guidano il trattamento della MMC, la terapia più efficace è l’escissione chirurgica completa del tumore negli stadi iniziali associata alla dissezione linfonodale regionale se i linfonodi sono clinicamente e istologicamente positivi, integrata come appropriato con la chemioterapia o l’immunoterapia e negli stadi avanzati la chemioterapia è usata per ottenere la citoriduzione.
Alcuni studi identificano parametri clinici e istologici che diminuiscono la sopravvivenza nei pazienti con MMC: alto indice mitotico, minore infiltrazione linfocitaria del tumore, spessore del tumore maggiore di 1,7 mm, assenza di regressione, aumento del volume nucleare. Tuttavia, la variabile prognostica più importante è lo stadio clinico della malattia. I pazienti nello stadio I hanno dal 40% al 100% di sopravvivenza a 5 anni; nello stadio II il 30% e nello stadio III la sopravvivenza media è di 16 mesi, a seconda del sito di metastasi.
Circa dal 15% al 36% dei pazienti in stadio I sviluppano una qualche forma di recidiva o metastasi durante il loro corso clinico e circa la metà dei melanomi Clark IV e V recidiva entro 1 a 18 mesi rispetto ai tumori Clark I che recidivano in media a 3 anni.
Pontiks et al trovano che i livelli di Clark sono indicatori prognostici di recidiva più affidabili dello spessore del tumore Breslow. Altri studi sostengono che le lesioni sottili raramente o mai si ripresentano e che i livelli sono meno predittivi dello spessore della lesione primaria.
Il presente studio determinerà il valore dei livelli di Clark per predire la sopravvivenza e la recidiva dopo il trattamento chirurgico della MMC, il che ci permetterà di valutare il loro comportamento biologico, identificare i pazienti ad alto rischio di recidiva e proporre strategie per una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo, per cui proponiamo di determinare la relazione tra il livello di Clark e la frequenza dei linfonodi regionali coinvolti dalle metastasi; per metterlo in relazione con la recidiva e la sopravvivenza a 5 anni; e per determinare i tassi di sopravvivenza e di recidiva a 5 anni nei pazienti con MMC sottoposti a trattamento locale e/o regionale.

Il presente studio retrospettivo, descrittivo, longitudinale e osservazionale ha analizzato le informazioni delle cartelle cliniche dei pazienti con diagnosi istologicamente provata di MMC, frequentati presso l’Hospital Belén (n=31), Hospital Regional Docente de Trujillo (n=10) e Hospital EsSalud Víctor Lazarte Echegaray (n=5) a Trujillo, Perù, nel periodo dal 1 gennaio 1966 al 31 dicembre 1996. Durante questo periodo sono stati diagnosticati 102 nuovi casi di melanoma maligno, di cui 50 sono stati esclusi a causa di cartelle cliniche incomplete, mancanza di rapporto istopatologico, mancanza di trattamento chirurgico, o il tumore primario non è stato stabilito; e altri 6 pazienti sono stati esclusi perché avevano un melanoma delle mucose. Così, la popolazione del presente studio consisteva di 46 casi di MMC. I dati sono stati ottenuti dagli archivi statistici, di sala operatoria e di anatomia patologica delle tre istituzioni.
Un protocollo individuale di analisi è stato elaborato includendo i dati relativi a età, sesso, origine, indirizzo attuale, tempo della malattia, localizzazione del tumore, tipo di trattamento, segni e sintomi dopo il trattamento, luogo di controllo e/o valutazione, data e cause della morte.
La revisione delle diapositive è stata eseguita per stabilire i livelli di Clark nei casi in cui il coinvolgimento verticale della MMC non è stato registrato nella storia clinica, che è stata eseguita da un patologo che non era a conoscenza della storia clinica del paziente e della diagnosi precedente. La stadiazione clinica fu eseguita secondo il sistema di classificazione TNM (tumore, linfonodi e metastasi) proposto dall’Unione Internazionale Contro il Cancro.
Il follow-up fu fatto utilizzando le informazioni fornite dai pazienti, dai familiari, dai medici locali, dai registri ospedalieri e dal Registro dei Decessi del Consiglio Provinciale di Trujillo per stabilire il livello di mortalità causato dalla MMC tra i pazienti fino al 31 dicembre 1997 (periodo di follow-up minimo 1 anno e massimo 17 anni).
Al momento del cutoff dello studio, dei 46 pazienti con MMC, otto (17,39%) erano vivi senza malattia (VSE), uno (2,17%) era vivo con malattia (VCE), ventisei (56,52%) erano morti con malattia neoplastica (MCE), uno (2,17%) era morto senza malattia neoplastica (MSE) e dieci (21.74%) sono stati persi al follow-up e per scopi comparativi, i pazienti persi al follow-up sono stati considerati sia esclusi che censurati dal loro ultimo controllo registrato nella cartella clinica. I risultati sono espressi in frequenze e medie e presentati in tabelle e figure. Il test chi-quadro è stato utilizzato per stabilire le differenze tra i tassi di recidiva a 5 anni secondo il tipo di trattamento. I tassi di sopravvivenza sono stati calcolati utilizzando il metodo attuariale di Kaplan Meier. Per il confronto dei tassi di sopravvivenza tra sottogruppi di pazienti, è stato utilizzato il test log-rank di significatività statistica. Un livello inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il pacchetto statistico SPSS versione 7.0

Nel presente studio c’erano 25 maschi e 21 femmine con un rapporto M:F di 1,2:1. L’età media era di 60 +/- 16,9 (da 11 a 86 anni). Il gruppo di età più colpito era tra i 60 e i 70 anni (Fig. 1). Il tempo medio di malattia era di 22,1 mesi (limiti, da 1 a 108 mesi). La localizzazione più frequente del tumore primario era negli arti inferiori con ventisette casi (58,70%), di cui undici (23,91%) corrispondevano al tallone (Fig. 2).
Tre pazienti (71,7%) avevano tumori T4, cinque (10,9%) T3, tre (6,5%) T2 e cinque (10,9%) T1. C’erano metastasi linfonodali regionali in 20 casi (43,48%) e nessun coinvolgimento linfonodale in 26 casi (56,56%). I pazienti con i livelli I, II e III di Clark avevano linfonodi regionali privi di metastasi sullo studio istopatologico, mentre quelli con i livelli IV e V avevano metastasi linfonodali nel 6,5% e 37%, rispettivamente (Fig. 3).
In termini di precocità della diagnosi, la maggior parte dei casi sono stati operati con il livello V di Clark (33 casi, 71,74%) seguito dal livello IV di Clark (5 casi, 10,87%), livello III di Clark (3 casi; 6,52%) e livello II di Clark (5 casi; 10,87%). Nessun caso è stato trovato al livello I di Clark (Fig. 4). Tredici pazienti (28,3%) hanno mostrato metastasi a distanza; di cui uno (2,18%) al midollo osseo; tre (6,53%) all’osso e otto (17,4%) al polmone. Otto pazienti (17,4%) sono stati classificati come stadio clinico (CS) I; 6 (13,0%) come CS II, 19 (41,3%) come CS III e 13 (28,3%) come CS IV.
Ventuno casi (58,33%) sono stati sottoposti ad ampia escissione locale (più di 5 cm di margine) con un tasso di sopravvivenza del 34.09% e in 15 pazienti (41,67%) escissione locale (margine inferiore a 5 cm) associata a dissezione linfonodale regionale con una sopravvivenza del 30,00% (p>0,05). Dei 29 casi in cui è stata eseguita l’escissione locale, otto pazienti hanno subito l’amputazione dell’alluce e due l’amputazione della gamba. Includendo i 10 pazienti persi nello studio nel calcolo della sopravvivenza, non c’era alcuna differenza statisticamente significativa tra le due procedure (Tabella 1). La distribuzione ai diversi livelli di Clark delle due modalità chirurgiche utilizzate in questo studio si riflette nella Fig. 5.

Tabella n°1
Tipo di chirurgia e sopravvivenza a 5 anni nel melanoma maligno.

Tipo di chirurgia N° punti. (PV) sopravvivenza attuariale a 5 anni (%)
IPV p-value EPV PValore p
Split. locale 29 (8) 46.62% NS 34.09% NS|
Escissione locale + dissezione. gangliare 17 (2) 31.67% 30.0%

IPV: include perso in vista.
EPV: esclude la perdita della vista
NS: denota p>0.05.

Nella presente serie di 46 pazienti con MMC, il tasso di recidiva locale a 5 anni era del 17,39%. Degli 8 pazienti che hanno avuto una recidiva locale, in 5 (10,87%) si è verificata dopo la chirurgia locale associata alla dissezione linfonodale e in 3 (6,52%) dopo la chirurgia locale come trattamento primario. La localizzazione più frequente della recidiva locale è stata osservata nelle estremità in 6 casi (75%); nel tronco in un caso (12,5%) e nella testa in un altro (12,5%). I risultati mostrano un aumento delle recidive con l’aumento del livello di Clark (p<0.05). Otto pazienti sono stati trovati con recidiva locale di cui sette di loro (87,5%) avevano livello Clark< V e solo uno (12,5%) aveva livello Clark IV
Il tasso di sopravvivenza nei pazienti con recidiva locale era del 12. 5% a 26 mesi e 0 % a 5 anni. La sopravvivenza a 5 anni nella serie totale era del 32,04% (Fig. 6) escludendo quelli persi per perdita della vista. Quando si confronta questo tasso con quello ottenuto includendo coloro che hanno perso la vista, il tasso di sopravvivenza è aumentato leggermente al 35,05%, senza differenze statisticamente significative. La sopravvivenza a cinque anni per i livelli II e III di Clark era del 70,0% e per i livelli IV e V del 28,69% (p<0,05).

I risultati del presente studio hanno mostrato una predominanza di CMM nel sesso maschile, che è simile a quello trovato in altri studi. La più alta frequenza di CMM è stata trovata tra le età di 70 e 79 anni, un risultato che è coerente con quelli di altri autori. Mackie et al suggeriscono che i fattori che causano il melanoma richiedono un lungo periodo di latenza e questo sarebbe espresso clinicamente dopo la terza decade di vita. Loggie et al hanno scoperto che la presentazione dei livelli II e III di Clark si verifica soprattutto nei pazienti più giovani rispetto a quelli più anziani (41,1% rispetto al 13%), tuttavia il livello V di Clark si verifica maggiormente nei pazienti più anziani (30,4% rispetto al 5,3%). Nel nostro studio abbiamo trovato una maggiore frequenza del livello Clark V nell’ottava decade di vita, che potrebbe essere spiegato dal fatto che in età avanzata, la risposta immunitaria è diminuita portando a lesioni più avanzate, impoverendo la prognosi del paziente anziano con melanoma maligno cutaneo.
In relazione alla topografia del tumore primario, abbiamo trovato una maggiore frequenza di queste lesioni nelle aree acrali, risultati che coincidono con altre indagini in popolazioni simili. Nel presente studio abbiamo osservato un’alta percentuale di MMC negli stadi III e IV indicando lo stadio molto avanzato di malattia in cui i nostri pazienti presentano, che è probabilmente un riflesso della scarsa educazione dei pazienti relativa ai segni di avvertimento di questa malattia, in coincidenza con il fatto che il melanoma maligno acrale è diagnosticato a livelli avanzati e in persone anziane.
Il nostro studio ha mostrato una maggiore frequenza di metastasi linfonodali nei livelli IV e V di Clark rispetto ai livelli II e III, correlando l’aumento della microinvasione cutanea al rischio di metastasi a distanza. Clark et al sottolineano che maggiore è la microinvasione, maggiore è la predominanza della fase di crescita verticale su quella orizzontale, che porta alla diffusione della malattia. Nella presente indagine abbiamo riscontrato una scarsa sopravvivenza (28,69%) per i pazienti con melanomi Clark IV e V in relazione ai casi Clark II e III (70%), il che ci permette di considerare il livello di microinvasione verticale come un fattore prognostico che ha un impatto sulla sopravvivenza a lungo termine, risultati che concordano con quelli di altri autori. Tuttavia, Malrehy e Garbe hanno trovato che lo spessore verticale (Breslow) è una misura più accurata e più affidabile del livello di invasione. Büttener et al hanno trovato che i livelli di Clark sono fattori prognostici importanti solo per i pazienti con melanoma maligno primario che hanno uno spessore del tumore inferiore o uguale a 1 mm.
La recidiva locale nella presente serie era in relazione diretta con il livello di Clark della lesione primaria che è in accordo con i risultati di altri autori. La nostra osservazione differisce da altri studi che trovano una maggiore ricorrenza nella testa e nel collo rispetto alla frequenza del 75% nelle estremità trovata in questo studio, mostrando una sopravvivenza del 12,5% a 26 mesi e dello 0% a cinque anni. Malvehy et al trovano che la recidiva locale del tumore è un peggioramento della prognosi, tale che la sopravvivenza a 5 anni è ridotta del 75%.
Il trattamento dei linfonodi regionali in questa serie non ha beneficiato la sopravvivenza rispetto ai pazienti in cui è stata eseguita solo un’ampia escissione chirurgica, risultati simili ad altri studi che non hanno mostrato alcun beneficio significativo della dissezione linfonodale in termini di recidiva locale o sopravvivenza rispetto all’osservazione e alla dissezione ritardata. Conrad postula che la dissezione linfonodale regionale può contribuire alla diffusione impedendo la localizzazione delle metastasi linfatiche. Attualmente rimane una questione dibattuta e controversa tra i primi e alcuni che pensano che l’escissione precoce dei nodi che possono ospitare la malattia microscopica occulta prima dello sviluppo della linfoadenopatia maligna clinicamente rilevabile può conferire un vantaggio di sopravvivenza e/o migliorare il controllo del tumore locore locoregionale. Tuttavia, diversi studi retrospettivi hanno mostrato un beneficio con la dissezione linfonodale elettiva in pazienti con melanoma di spessore intermedio.
Morton et al hanno recentemente descritto una strategia terapeutica alternativa di eseguire la biopsia del “linfonodo sentinella” basata sul fatto che un melanoma primario avrà un singolo linfonodo all’interno del sistema di drenaggio linfatico, che sarà il primo a trovare il tumore metastatico, per identificare il linfonodo viene iniettato un colorante vitale vicino al sito primario, colorando il linfonodo sentinella nel gruppo nodale regionale. Se il linfonodo è positivo, si esegue la dissezione linfonodale, se è negativo, c’è una probabilità del 99% che anche il resto dei linfonodi sia negativo, e quindi non è necessario considerare una dissezione linfonodale elettiva. Con questo metodo, la questione della dissezione elettiva o ritardata diventa irrilevante. È prevedibile che questa enfasi sulla tecnica chirurgica per il trattamento delle metastasi regionali del melanoma sarà limitata e poco utilizzata nel prossimo futuro, quando saranno sviluppati metodi terapeutici e coadiuvanti efficaci. Nel frattempo, spetta al chirurgo individuare ogni paziente, valutando la morbilità associata alla chirurgia, il costo e il beneficio, e al clinico diagnosticare nelle fasi iniziali. (Foto 1, 2, 3, 4)
Concludiamo che c’è una relazione diretta tra il livello di invasione verticale e la frequenza di coinvolgimento linfonodale regionale così come il tasso di recidiva e questa relazione è inversa alla sopravvivenza a 5 anni.
Bibliografia

* Dermatologo, capo servizio, Ospedale Nazionale “Almanzor Aguinaga Asenjo”. EsSALUD. Professore della Facoltà di Medicina, Università Nazionale di Chiclayo.
** Medico Chirurgo Oncologo, Dottore in Medicina, Capo del Dipartimento di Chirurgia, Ospedale Belen, MINSA. Professore della Facoltà di Medicina dell’Università Nazionale di Chiclayo e dell’Università privata Antenor Orrego, Trujillo – Perù.

** Oncologo Medico, Dottore in Medicina, Capo del Dipartimento di Chirurgia, Ospedale Belen, MINSA.

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