Dimostrare l’efficacia di un’associazione a dose fissa di Lercanidipina ed Enalapril

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  • AUTHOR : Borghi C, Cicero A
  • TITOLO ORIGINALE : Rationale for the Use of a Fixed-Dose Combination in the Management of Hypertension: Eddicacy and Tolerability of Lercanidipine/Enalapril
  • CITA : Clinical Drug Investigation 30(12):843-854, 2010
  • MICRO : La combinazione a dose fissa di lercanidipina ed enalapril era associata ad un efficace abbassamento della pressione sanguigna. Questa associazione si traduce in una riduzione più marcata della pressione sanguigna rispetto all’uso di ogni singolo componente in pazienti ipertesi con o senza diabete.

Introduzione

L’ipertensione (HTN) è una malattia grave e molto diffusa che è un fattore di rischio significativo per le malattie cardiache, cerebrovascolari e renali. L’obiettivo del trattamento dei pazienti con HTN è quello di ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare a lungo termine abbassando la pressione sanguigna e i fattori di rischio associati come il diabete e la dislipidemia. Uno stretto controllo della pressione sanguigna sembra essere associato a ulteriori benefici legati agli effetti diretti del trattamento antipertensivo su cuore, vasi sanguigni e reni. Il controllo della pressione sanguigna è considerato importante per ottimizzare la prognosi cardiovascolare nei pazienti ipertesi. Le linee guida per il trattamento raccomandano che, oltre ai cambiamenti dello stile di vita, la maggior parte dei pazienti riceva almeno 2 farmaci con diversi meccanismi d’azione per migliorare i loro effetti individuali. Le combinazioni a dose fissa (FDC) semplificano anche la modalità di somministrazione e l’aderenza al trattamento.

La presente revisione delinea il razionale per l’uso delle FDC per la protezione cardiovascolare nei pazienti ipertesi, con particolare attenzione all’efficacia e alla tollerabilità della combinazione di enalapril e lercanidipina.

Combinazioni a dose fissa nella terapia dell’HTN

Secondo numerosi studi condotti negli anni 90, la maggior parte dei pazienti con HTN richiede almeno 2 farmaci per un adeguato controllo della pressione sanguigna. Inoltre, le raccomandazioni della Società Europea di Cardiologia del 2007 propongono l’inizio di una terapia antipertensiva con una combinazione di 2 principi attivi a basso dosaggio nei soggetti con pressione sanguigna marcatamente aumentata o in presenza di un elevato rischio vascolare.

L’associazione di farmaci (FDC o a dosi variabili) appare più efficace quando si utilizzano prodotti che agiscono con meccanismi diversi, con una riduzione della pressione sanguigna maggiore di quella che si potrebbe ottenere con ogni singolo farmaco. Inoltre, la proporzione di effetti avversi è di solito più bassa, poiché sono richieste dosi più basse di ogni molecola e quindi le reazioni avverse dose-dipendenti possono essere evitate. Inoltre, gli effetti avversi specifici di ogni ingrediente attivo possono essere limitati dalle azioni fisiologiche del componente rimanente, come si è visto con la minore incidenza di edema periferico con l’uso combinato di antagonisti dei canali del calcio (CCA) e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) o antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB).

L’obiettivo delle FDC è di ottenere un migliore controllo della pressione sanguigna in un modo economicamente efficace e con effetti avversi ridotti. Altri vantaggi includono una maggiore aderenza (in funzione del numero ridotto di compresse) e, in alcuni casi, un costo inferiore.

Farmaci

La terapia con CCA è associata sia all’ottimizzazione della pressione sanguigna che a una riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare indipendente dall’effetto antipertensivo.

D’altra parte, l’attivazione continua del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è riconosciuta per essere associata all’ipertensione e al danno agli organi bersaglio. L’inibizione del RAAS nel contesto della terapia antipertensiva aiuta ad evitare queste complicazioni. Gli ACE-inibitori hanno un doppio effetto farmacologico sull’endotelio, poiché riducono la produzione di angiotensina II e diminuiscono la degradazione delle bradichinine, con un aumento della vasodilatazione secondaria alla stimolazione della produzione di ossido nitrico e prostaciclina. Al contrario, gli ARA-II impediscono il legame dell’angiotensina II al suo recettore AT1 e quindi impediscono la vasocostrizione, il rilascio di aldosterone e la ritenzione idrosalina.

ACEI riducono l’incidenza degli eventi cardiovascolari negli individui con disfunzione ventricolare sinistra e nei soggetti ad alto rischio, con una diminuzione del rischio di infarto miocardico nei pazienti con diabete. Si notano anche effetti nefroprotettivi, attribuiti alla riduzione del tasso di progressione della nefropatia in pazienti con o senza diabete. Gli AII-ARB sono associati a effetti protettivi sulla funzione renale e cardiovascolare, compresa una riduzione del rischio di ictus nei pazienti con ipertensione o disfunzione ventricolare sinistra.

In 2 meta-analisi, i benefici cardiovascolari degli ACE inibitori hanno dimostrato di essere indipendenti dal loro effetto antipertensivo. In una prima analisi del modello, questi farmaci erano associati a una riduzione aggiuntiva del rischio coronarico rispetto agli ACC, mentre, in una seconda valutazione, sia gli ACEI che gli ARB sembravano simili nel ridurre il rischio di insufficienza cardiaca o di ictus. Tuttavia, gli ACEI sono stati associati a una riduzione significativamente maggiore del rischio di infarto miocardico e di mortalità cardiovascolare rispetto agli ARA-II.

Altre meta-analisi hanno riportato risultati variabili in termini di riduzione del rischio di infarto miocardico con l’uso degli ARA-II rispetto ad altre terapie. Tuttavia, gli studi comparativi ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) hanno notato che sia gli ACEI che gli ARB sono ugualmente efficaci nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. I ricercatori ricordano che, in modelli successivi, è stata confermata l’assenza di differenze tra i due gruppi di farmaci in relazione al loro effetto protettivo sull’infarto miocardico e sul rimodellamento ventricolare sinistro. Sulla base di questi risultati, nessuna superiorità degli ARB rispetto agli ACE-inibitori sembra essere dimostrata. In virtù del loro profilo di tollerabilità, gli ARB-II sembrano rappresentare un’alternativa per gli individui che non possono usare un ACE-inibitore a causa di tosse o angioedema. Tuttavia, ci sono alcune prove che suggeriscono che la FDC di un ACEI e un ACC può essere una scelta iniziale migliore della combinazione di un ARA-II e un ACC nei soggetti con AHT, specialmente quelli ad alto rischio.

Combinazione a dose fissa di lercanidipina ed enalapril

L’associazione di un ACC e un ACEI è particolarmente efficace a causa dei loro meccanismi complementari. Mentre l’uso di un ACC è associato all’attivazione del sistema nervoso simpatico e del RAAS, l’ACE inibitore attenua queste azioni. Inoltre, i CCA hanno effetti natriuretici, inducendo così un bilancio negativo del sodio che migliora l’attività antipertensiva degli ACE-inibitori. L’uso associato di un ACE inibitore può ridurre il rischio di edema periferico che caratterizza gli ACC.

Gli effetti benefici della combinazione di ACC e ACE inibitori su diversi endpoint cardiovascolari sono stati confermati in diversi studi, come il trial ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension). In questo protocollo, la FDC di benazepril e amlodipina è stata trovata associata a benefici cardiovascolari aggiuntivi rispetto alla combinazione di amlodipina e idroclorotiazide, anche se è stato ipotizzato che la dose di questo diuretico utilizzata non era sufficiente per ottenere un risultato ottimale. Tuttavia, altri studi hanno trovato che la combinazione di amlodipina e benazepril ha ridotto la pressione sanguigna sistolica più marcatamente rispetto alla monoterapia con ogni singolo farmaco, con ulteriori effetti benefici sul profilo lipidico.

In questo contesto, si nota che la lercanidipina è una diidropiridina ACC di terza generazione, che agisce sui canali del calcio L-tipo, con un inizio d’azione più lento e progressivo rispetto agli altri farmaci dello stesso gruppo. Allo stesso modo, questa molecola sembra essere associata a un’attività antiaterogena indipendente dal suo effetto antipertensivo, così come a un’azione nefroprotettiva mediata dall’induzione della vasodilatazione delle arteriole afferenti ed efferenti. Diversi studi clinici hanno dimostrato che l’associazione di lercanidipina ed enalapril (un ACE inibitore con effetti positivi sulla funzione cardiovascolare e renale) è associata a una migliore efficacia e tollerabilità rispetto alla monoterapia con ogni singolo farmaco. In 2 studi randomizzati e in doppio cieco, la terapia combinata è stata associata a un aumento significativo dell’attività antipertensiva. Allo stesso modo, in un altro protocollo, la lercanidipina non era inferiore all’idroclorotiazide quando è stata aggiunta al trattamento di pazienti diabetici e ipertesi che non rispondevano alla monoterapia con ACEI. La FDC di lercanidipina ed enalapril è stata ben tollerata in tutti gli studi clinici, con un tasso di effetti avversi simile a quello descritto per la monoterapia con ogni singolo componente. Queste reazioni avverse erano generalmente transitorie e di lieve entità.

Conclusioni

La FDC di lercanidipina ed enalapril è stata associata ad un efficace abbassamento della pressione sanguigna. Questa associazione si traduce in una riduzione più marcata della pressione sanguigna rispetto all’uso di ogni singolo componente in pazienti ipertesi con o senza diabete. Anche se questo è un FDC ben tollerato, gli autori concludono che sono necessari studi futuri per valutare l’entità dell’effetto antipertensivo di questa associazione sulla morbilità e mortalità cardiovascolare.

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