Carenza di trasportatore di monocarbossilato di tipo 1 (MCT1) come causa genetica di chetoacidosi ricorrente

I trasportatori sono proteine la cui funzione è di trasportare certe molecole o sostanze attraverso la membrana plasmatica (come una navetta) in modo che possano essere correttamente metabolizzate nel corpo.

Un trasportatore monocarbossilato (MCT) trasporta composti che contengono un gruppo carbossilico (R-COOH).

Qual è la funzione di MCT1?

Ci sono 16 tipi di trasportatori monocarbossilati, che sono specifici per diverse sostanze e tessuti a seconda della specie. Il tipo 1 (MCT1) è un trasportatore di monocarbossilato ubiquitario (si trova in molti tessuti: cervello, muscoli, occhi, testicoli, ecc.) e funziona nell’accoppiamento di protoni. È codificato dal gene SLC16A1 negli esseri umani.

Trasporta i monocarbossilati a catena corta come il lattato, il piruvato e i corpi chetonici attraverso la membrana plasmatica.

Permette l’equilibrio energetico tra diversi tessuti con diversa capacità di produrre questi composti e la regolazione (omeostasi) del pH. Nel cervello trasporta il lattato dagli astrociti ai neuroni.

Cosa succede in caso di carenza di MCT1?

Una carenza di MCT1 può verificarsi quando ci sono mutazioni (cambiamenti stabili ed ereditabili) nel gene SLC16A1. Mutazioni in questo gene sono state riportate in pazienti con chetoacidosi ricorrente.

Che cos’è la chetoacidosi?

Cetogenesi chetoolisi MCT1 guia metabolica Hospital Sant Joan de Déu Barcelona

La chetoacidosi si verifica quando c’è uno squilibrio tra la chetogenesi o formazione di corpi chetonici (3-idrossibutirrato e acetoacetato) e il loro utilizzo, chiamato chetoolisi.

I corpi chetonici sono prodotti nel fegato dalla β-ossidazione degli acidi grassi e hanno un ruolo importante nel metabolismo energetico.

La chetoacidosi si verifica quando la chetogenesi è maggiore della chetolisi, a causa di difetti nella chetolisi. In questi casi, i livelli di glucosio sono normali o bassi, a differenza della chetoacidosi diabetica dove i livelli di glucosio sono elevati.

Ma la chetoacidosi può anche essere dovuta a un difetto nel trasporto dei chetoni dovuto alla carenza del trasportatore MCT1 a causa di mutazioni nel gene SLC16A1.

Quali sono le manifestazioni cliniche del deficit MCT1?

Si manifesta durante il primo anno di vita, con episodi acuti di chetoacidosi, scatenati dal digiuno o da infezioni.

I primi 7 pazienti sono stati descritti nel 2014 (1) e successivamente sono stati descritti alcuni altri pazienti (2-4). La diagnosi viene fatta tramite il sequenziamento del genoma. I pazienti con mutazioni omozigoti hanno un fenotipo più grave, un esordio più precoce, una chetoacidosi più profonda, con un ritardo nello sviluppo da lieve a moderato e una maggiore prevalenza di epilessia.

Anomalie del sistema nervoso centrale, microcefalia, epilessia ed emicrania sono associate. Sono state descritte anomalie neuroimaging caratteristiche (agenesia del corpo calloso, alterazioni della materia bianca e grigia, coinvolgimento dei gangli della base e del talamo).

La frequenza della chetoacidosi diminuisce con il tempo, essendo completamente risolta dall’età di 7 anni, suggerendo l’esistenza di meccanismi adattativi.

In tutti i pazienti, il trattamento con glucosio o destrosio per via endovenosa combinato con bicarbonato provoca una rapida scomparsa dell’acidosi metabolica. L’inizio precoce del trattamento previene la chetoacidosi.

La descrizione del difetto del trasportatore monocarbossilato di tipo 1 come causa della chetoacidosi ricorrente è importante perché può spiegare l’origine di questo disordine metabolico, che è rimasto non diagnosticato in questi pazienti, data la difficoltà di confermare il deficit prima che le tecnologie molecolari-genetiche appropriate diventassero disponibili.

Carenza diMCT1 chetoacidosi ricorrente guida metabolica Ospedale Sant Joan de Déu Barcellona

Carenza diMCT1 chetoacidosi ricorrente guida metabolica Ospedale Sant Joan de Déu Barcellona

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