Hépatite toxique associée à la prise de médroxyprogestérone | Gastroenterology and Hepatology

Bien que la proportion réelle des maladies hépatiques liées aux médicaments soit inconnue, les maladies hépatiques toxiques constituent un problème de santé majeur en raison de l’absence de marqueurs cliniques, analytiques ou pathologiques spécifiques de la toxicité hépatique, de leur capacité à imiter toute autre maladie hépatique et de leur gravité potentielle. En outre, le nombre de médicaments, de drogues d’abus, de compléments alimentaires ou de plantes médicinales capables de provoquer une hépatotoxicité ne cesse d’augmenter, ce qui ajoute à la difficulté du diagnostic1,2.

Dans un autre domaine, on sait que l’administration de contraceptifs oraux basés sur des combinaisons de stéroïdes œstrogéniques et de progestatifs provoque une cholestase intrahépatique réversible chez une petite proportion de patients. Les deux composants stéroïdiens semblent agir en synergie sur le foie, bien que le principal agent responsable de l’hépatotoxicité semble être l’œstrogène.3

La médroxyprogestérone est un progestatif dérivé de la progestérone, aux effets anti-œstrogènes, anti-androgènes et antigonadotropes, dont le métabolisme est assuré par les enzymes du cytochrome P450. Dans sa fiche technique, mise à jour en août 2007 par l’Agence espagnole des médicaments et des produits de santé, il est fait référence à la possibilité de troubles hépatobiliaires et au manque de données disponibles sur leur fréquence. La base de données française HEPATOX4, créée en 1980 à partir des déclarations d’effets indésirables au Système français de pharmacovigilance, contient 8 cas d’atteinte hépatique par la médroxyprogestérone : 5 altérations biochimiques simples, une hépatite cytolytique aiguë, une hépatite cholestatique aiguë et une nécrose hépatique massive. D’autre part, dans la base de données espagnole FEDRA (Farmacovigilancia Española de Datos de Reacciones Adversas), créée en 1992, et dont les caractéristiques sont similaires à celles de la base française, cinq rapports apparaissent : 2 élévations des transaminases, 3 hépatites aiguës (dont une correspondant au cas présent) et un ictère. Dans le cas présent, la médroxyprogestérone a été le seul médicament utilisé.

D’autre part, après avoir passé en revue la littérature médicale (MEDLINE, système de recherche PubMed, de mai 1984 à mai 2008, et en utilisant les mots-clés medroxyprogesterone induced hepatotoxicity, medroxyprogesterone and hepatotoxicity, effet indésirable de la médroxyprogestérone), nous n’avons trouvé que 6 réactions d’hépatotoxicité chez des femmes recevant simultanément de l’acétate de médroxyprogestérone et du tamoxifène5, et une seule d’hépatite cholestatique induite par un autre gestagène, la dihydrogestérone6.

C’est pourquoi nous considérons intéressant de présenter un cas d’hépatite toxique associée à l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestrone.

Une femme de 24 ans, sans habitudes toxiques, avec une maladie ovarienne polykystique sous traitement par médroxyprogestérone 60mg/jour. Elle est venue à notre clinique, asymptomatique, après avoir présenté, 8 jours après le début de la médication, une cytolyse hépatique (AST 997U/l et ALT 1.062U/l). La GGT et la phosphatase alcaline n’ont pas été déterminées. L’examen physique était normal. Les sérologies contre les virus des hépatites A, B et C, le virus d’Epstein-Barr, le virus de l’herpès simplex I et II, le virus de l’immunodéficience humaine, le cytomégalovirus, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii, le toxoplasme et le tréponème étaient négatives. Les anticorps antinucléaires, antimitochondriaux, anti-muscle lisse et anti-LKM étaient également négatifs. Les valeurs de ferritine, d’alpha-fœtoprotéine, d’alpha-1-antitrypsine, de cuivre, de céruloplasmine et de TSH étaient normales. L’échographie abdominale a montré une lithiase biliaire, avec des voies biliaires intra/extrahépatiques non dilatées.

A la suspicion d’une cytolyse hépatique induite par la médroxyprogestérone, le médicament a été arrêté, et une normalisation des transaminases a été constatée 3 semaines plus tard, avec persistance d’une élévation minime de la GGT (56U/l). Le cas a été signalé au Centre régional de pharmacovigilance de Castilla y León.

Si l’on tient compte du fait que les manifestations de l’hépatotoxicité sont superposables à celles de toute autre maladie hépatique connue, et qu’en pratique il n’existe pas de marqueurs moléculaires de toxicité hépatique dans la pratique clinique habituelle, ni d’altérations histologiques spécifiques -ce qui décourage la biopsie hépatique systématique-, les difficultés diagnostiques liées à cette entité sont explicables7.

Dans le cas présent, plusieurs des caractéristiques les plus significatives du point de vue du diagnostic sont présentes : l’exposition à un médicament à potentiel hépatotoxique, la séquence temporelle compatible, l’exclusion raisonnable de causes alternatives et l’amélioration rapide après le retrait du médicament. Bien qu’une réexposition à un tel médicament puisse confirmer le diagnostic, une telle pratique n’est pas soutenue d’un point de vue éthique, sauf dans des circonstances exceptionnelles8.

Dans le cas présenté, et selon l’échelle diagnostique CIOMS/RUCAM9, la relation causale est probable (7 points).

Pour conclure, il faut insister sur le fait qu’aujourd’hui, on considère que certaines caractéristiques génétiques pourraient être responsables, dans une plus ou moins grande mesure, de certaines des réactions idiosyncrasiques de l’hépatotoxicité. Par conséquent, nous réitérons que, pour rendre réalisable toute étude en ce sens – dont le projet européen Eudragene est un exemple -, il est indispensable de signaler ces réactions aux centres de pharmacovigilance correspondants.

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