Démontrer l’efficacité d’une association à dose fixe de Lercanidipine et d’Enalapril

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  • AUTHOR : Borghi C, Cicero A
  • Titre original : Justification de l’utilisation d’une association à dose fixe dans la prise en charge de l’hypertension artérielle : édilité et tolérabilité de la lercanidipine/énalapril
  • CITA : Clinical Drug Investigation 30(12):843-854, 2010
  • MICRO : L’association à dose fixe de lercanidipine et d’énalapril a été associée à une baisse efficace de la pression artérielle. Cette association entraîne une réduction plus marquée de la pression artérielle que l’utilisation de chaque composant individuel chez les patients hypertendus avec ou sans diabète.

Introduction

L’hypertension artérielle (HTN) est une maladie grave et très répandue qui constitue un facteur de risque important de maladies cardiaques, cérébrovasculaires et rénales. L’objectif du traitement des patients souffrant d’HTN est de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires à long terme en abaissant la pression artérielle et les facteurs de risque associés tels que le diabète et la dyslipidémie. Un contrôle rigoureux de la pression artérielle semble être associé à des bénéfices supplémentaires liés aux effets directs du traitement antihypertenseur sur le cœur, les vaisseaux sanguins et les reins. Le contrôle de la pression artérielle est considéré comme pertinent pour optimiser le pronostic cardiovasculaire des patients hypertendus. Les lignes directrices en matière de traitement recommandent qu’en plus des changements de mode de vie, la plupart des patients reçoivent au moins deux médicaments ayant des mécanismes d’action différents afin de renforcer leurs effets individuels. Les associations à doses fixes (ADF) simplifient également le mode d’administration et l’adhésion au traitement.

La présente revue expose les raisons de l’utilisation des ADF pour la protection cardiovasculaire chez les patients hypertendus, en mettant particulièrement l’accent sur l’efficacité et la tolérance de l’association d’énalapril et de lercanidipine.

Associations à dose fixe dans le traitement de l’HTN

Selon de nombreuses études menées dans les années 1990, la plupart des patients atteints d’HTN ont besoin d’au moins 2 médicaments pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. Par ailleurs, les recommandations 2007 de la Société européenne de cardiologie proposent l’initiation d’un traitement antihypertenseur par l’association de 2 substances actives faiblement dosées chez les sujets présentant une augmentation marquée de la pression artérielle ou en présence d’un risque vasculaire élevé.

L’association de médicaments (FDC ou à doses variables) apparaît plus efficace lorsqu’on utilise des produits agissant par des mécanismes différents, avec une réduction de la pression artérielle plus importante que celle qui pourrait être obtenue avec chaque médicament pris individuellement. En outre, la proportion d’effets indésirables est généralement plus faible, car des doses plus faibles de chaque molécule sont nécessaires et les effets indésirables liés à la dose peuvent donc être évités. En outre, les effets indésirables spécifiques de chaque principe actif peuvent être limités par les actions physiologiques du composant restant, comme on le voit avec la plus faible incidence d’œdème périphérique lors de l’utilisation combinée d’antagonistes des canaux calciques (ACC) et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA).

L’objectif des FDC est d’obtenir un meilleur contrôle de la pression artérielle de manière rentable et avec des effets indésirables réduits. Parmi les autres avantages, citons l’augmentation de l’observance (en fonction du nombre réduit de comprimés) et, dans certains cas, un coût moindre.

Médicaments

Le traitement par ACC est associé à la fois à une optimisation de la pression artérielle et à une réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires, indépendamment de l’effet antihypertenseur.

D’autre part, il est reconnu que l’activation continue du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est associée à l’hypertension et aux lésions des organes cibles. L’inhibition du SRAA dans le cadre d’un traitement antihypertenseur permet d’éviter ces complications. Les IEC ont un double effet pharmacologique sur l’endothélium, puisqu’ils réduisent la production d’angiotensine II et diminuent la dégradation des bradykinines, avec une vasodilatation accrue secondaire à la stimulation de la production d’oxyde nitrique et de prostacycline. En revanche, les ARA-II empêchent la liaison de l’angiotensine II à son récepteur AT1 et préviennent ainsi la vasoconstriction, la libération d’aldostérone et la rétention d’hydrosaline.

Les ARA-II réduisent l’incidence des événements cardiovasculaires chez les individus présentant une dysfonction ventriculaire gauche et chez les sujets à haut risque, avec une diminution du risque d’infarctus du myocarde chez les patients diabétiques. On note également des effets néphroprotecteurs, attribués à la réduction du taux de progression de la néphropathie chez les patients avec ou sans diabète. Les AII-ARB sont associés à des effets protecteurs sur la fonction rénale et cardiovasculaire, notamment une réduction du risque d’accident vasculaire cérébral chez les patients souffrant d’hypertension ou de dysfonctionnement ventriculaire gauche.

Dans 2 méta-analyses, il a été démontré que les bénéfices cardiovasculaires des IEC sont indépendants de leur effet antihypertenseur. Dans une première analyse du modèle, ces médicaments ont été associés à une réduction supplémentaire du risque coronarien par rapport aux ACEI, tandis que, dans une deuxième évaluation, les ACEI et les ARA sont apparus similaires dans la réduction du risque d’insuffisance cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral. Cependant, les IEC étaient associés à une réduction significativement plus importante du risque d’infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire par rapport aux ARA-II.

D’autres méta-analyses ont rapporté des résultats variables en termes de réduction du risque d’infarctus du myocarde avec l’utilisation des ARA-II par rapport aux autres thérapies. Cependant, les études comparatives ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) ont noté que les IEC et les ARA étaient tous deux aussi efficaces pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires. Les chercheurs rappellent que, dans des modèles ultérieurs, l’absence de différences entre les deux groupes de médicaments en ce qui concerne leur effet protecteur sur l’infarctus du myocarde et le remodelage du ventricule gauche a été confirmée. Sur la base de ces résultats, aucune supériorité des ARA par rapport aux inhibiteurs de l’ECA ne semble être démontrée. En raison de leur profil de tolérance, les ARA-II semblent représenter une alternative pour les personnes qui ne peuvent pas utiliser un IEC en raison d’une toux ou d’un angioedème. Cependant, certaines données suggèrent que l’association à dose fixe d’un IEC et d’un ACC pourrait être un meilleur choix initial que l’association d’un ARA-II et d’un ACC chez les sujets présentant une HTA, notamment ceux à haut risque.

Association à dose fixe de lercanidipine et d’énalapril

L’association d’un ACC et d’un IEC est particulièrement efficace en raison de leurs mécanismes complémentaires. Alors que l’utilisation d’un ACC est associée à une activation du système nerveux sympathique et du SRAA, l’inhibiteur de l’ECA atténue ces actions. En outre, les ACC ont des effets natriurétiques, induisant ainsi un bilan sodique négatif qui renforce l’activité antihypertensive des inhibiteurs de l’ECA. L’utilisation associée d’un inhibiteur de l’ECA peut réduire le risque d’œdème périphérique qui caractérise les ACC.

Les effets bénéfiques de l’association d’ACC et d’inhibiteurs de l’ECA sur différents paramètres cardiovasculaires ont été confirmés dans plusieurs études, comme l’essai ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension). Dans ce protocole, il a été constaté que le FDC de bénazépril et d’amlodipine était associé à des bénéfices cardiovasculaires supplémentaires par rapport à l’association d’amlodipine et d’hydrochlorothiazide, bien qu’il ait été conjecturé que la dose de ce diurétique utilisée n’était pas suffisante pour obtenir un résultat optimal. Cependant, d’autres études ont montré que l’association d’amlodipine et de bénazépril réduisait la pression artérielle systolique de manière plus marquée que la monothérapie avec chaque médicament individuel, avec des effets bénéfiques supplémentaires sur le profil lipidique.

Dans ce contexte, il est noté que la lercanidipine est un ACC dihydropyridine de troisième génération, agissant sur les canaux calciques de type L, avec un début d’action plus lent et plus progressif par rapport aux autres médicaments du même groupe. De même, cette molécule semble être associée à une activité antiathérogène indépendante de son effet antihypertenseur, ainsi qu’à une action néphroprotectrice médiée par l’induction de la vasodilatation des artérioles afférentes et efférentes. Plusieurs études cliniques ont montré que l’association de la lercanidipine et de l’énalapril (un inhibiteur de l’ECA ayant des effets positifs sur la fonction cardiovasculaire et rénale) est associée à une meilleure efficacité et à une meilleure tolérance que la monothérapie avec chaque médicament individuel. Dans 2 études randomisées en double aveugle, le traitement combiné a été associé à une augmentation significative de l’activité antihypertensive. De même, dans un autre protocole, la lercanidipine s’est avérée non inférieure à l’hydrochlorothiazide lorsqu’elle a été ajoutée au traitement de patients diabétiques et hypertendus ne répondant pas à une monothérapie par IEC. Le FDC de lercanidipine et d’énalapril a été bien toléré dans tous les essais cliniques, avec un taux d’effets indésirables similaire à celui décrit pour la monothérapie avec chaque composant individuel. Ces effets indésirables étaient généralement transitoires et d’ampleur légère.

Conclusions

La FDC de lercanidipine et d’énalapril a été associée à une baisse efficace de la pression artérielle. Cette association entraîne une réduction plus marquée de la pression artérielle que l’utilisation de chaque composant individuel chez les patients hypertendus avec ou sans diabète. Bien qu’il s’agisse d’un FDC bien toléré, les auteurs concluent que de futures études sont nécessaires pour évaluer l’ampleur de l’effet antihypertenseur de cette association sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.

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